Przegląd piśmiennictwa medycznego o zespole Retta

WSTĘP: Wiele obserwacji wskazuje na to, że w etiologii autyzmu znaczącą rolę odgrywają czynniki genetyczne. Dotychczas jednak nie udowodniono udziału określonych czynników genetycznych w rozwoju predyspozycji do tej choroby. Dlatego tez kompleksowa analiza danych dotyczących chorych i ich rodzin może ujawnić cechy, na które należałoby ukierunkować dalsze badania genetyczne.
METODY I WYNIKI: Autorzy zbadali grupę 20 chorych na różne odmiany autyzmu. Wykonano u nich ogólne badania genetyczne, analizę cytogenetyczną oraz analizę genu FMR1. W badanej grupie obserwowano przewagę chłopców (15/20), duży stopień zmienności opóźnienia umysłowego (18/20), dużą częstotliwość powikłań w czasie ciąży (10/20) i porodu (10/20), zwiększoną częstotliwość występowania zaburzeń psychicznych, zachowania i samobójstw wśród krewnych oraz zwiększone obwody głowy i nieprawidłowo ukształtowane uszy u probandów. U trojga pacjentów wystąpiły różne aberracje lub odmiany chromosomowe: (t(21;22), inv(9) i inv(10)). U jednego zaobserwowano poszerzenie sekwencji powtarzalnej genu FMR1 na poziomie mutacji, co jest charakterystyczne dla zespołu łamliwego chromosomu X, a u jednego wysunięto podejrzenie zespołu Retta.
WNIOSKI: Przeprowadzone obserwacje potwierdzają i poszerzają zakres danych dostępnych dotychczas w piśmiennictwie. Najbardziej interesujące cechy to makrocefalia, która może być związana z opisanym niedawno wzrostem stężenia czynników wzrostu neuronów u chorych na autyzm, malformacje uszu, które mogą świadczyć o aberracjach szlaku genu HOXA1, występowanie inwersji chromosomalnych u wielu członków rodzin chorych oraz szczególne cechy rodowodów pacjentów.

Obserwacje kliniczne i molekularne u czterech dziewcząt chorych na zespół Retta

Klin Padiatr 2002 Sep-Oct;214(5):291-4
Deutscher K, Deutscher J, Bergmann L, Tefs K, Reichwald K, Schuster V. Universitatsklinik und Poliklinik fur Kinder und Jugendliche, Leipzig.

Autorzy przedstawiają cztery opóźnione umysłowo dziewczynki z klasycznymi objawami zespołu Retta. Zespół Retta to zaburzenie rozwoju układu nerwowego związane z chromosomem X, które ujawnia się klinicznie po okresie prawidłowego rozwoju dziecka przez pierwsze 6-18 miesięcy życia i występuje u jednej na 10.000 – 15.000 dziewczynek. Jak wykazano ostatnio, u 80% chorych stwierdza się obecność mutacji genu MeCP2, kodującego białko 2 wiążące metylo-CpG. U opisywanych chorych stwierdzono dwie typowe mutacje genu MeCP-2, R168X (n=2) oraz T158M. U czwartej pacjentki wykryto nieopisywaną dotychczas mutację typu zmiany sensu R294G.

Mutacje MECP2 w Izraelu: znaczenie analizy molekularnej, poradnictwa genetycznego i diagnostyki prenatalnej w zespole Retta.

Hum Mutat 2002 Oct;20(4):323-4
Yaron Y, Ben Zeev B, Shomrat R,
Bercovich D, Naiman T, Orr-Urtreger A.
Genetic Institute & Prenatal Diagnosis Unit,
Tel Aviv Sourasky Medical Center, Israel.

Doniesienie zawiera wyniki analizy molekularnej genu MECP2 u 37 izraelskich pacjentów z podejrzeniem zespołu Retta (RS). Chorzy wywodzili się z różnych żydowskich i arabskich grup etnicznych. Wśród 17 osób chorych na klasyczną postać RS u 14 ujawniono mutacje genu MECP2 metodą dwukierunkowego sekwencjonowania egzonów. Około 66% mutacji znajdowało się w opisanych wcześniej miejscach wrażliwych (hot spots). U jednej osoby wykryto nową mutację (141insA). U osób, u których nie stwierdzono mutacji, wykonano analizę metodą Southern blot , która wykazała obecność nowych, rozległych przemieszczeń u osoby chorej na postać klasyczną RS. Ogólna wykrywalność zmian genetycznych w klasycznej postaci wyniosła 88%. W postaci nietypowej wykryto nową mutację typu zmiany sensu (1451G>C) u chorej i jej klinicznie zdrowego ojca, co sugeruje, że nie była to zmiana związana z rozwojem choroby. Inną zmianę (1461 + 96insA) wykryto u chorej dziewczynki i jej zdrowej matki, a także u innej chorej i jej zdrowego ojca, co również świadczy o niechorobotwórczym ich charakterze. Pomiędzy poszczególnymi grupami etnicznymi nie stwierdzono znaczącej różnicy typów mutacji. W jednym rodzinnym przypadku choroby tę samą mutację wykryto u dwójki rodzeństwa, a u ich matki nie, więc świadczy to o mozaicyzmie komórek płciowych. Wyniki wskazują na konieczność dalszego badania chorych, o których nie wykryto mutacji, a u których należy poszukiwać innych dużych zaburzeń genetycznych oraz świadczą o konieczności wykonywania badań molekularnych u rodziców, jeżeli u chorych dzieci występują nieopisane dotychczas zmiany sekwencji.

PMID: 12325033 [PubMed - in process]

Przypadek rodziny z niespecyficznym opóźnieniem umysłowym (MRX79) oraz mutacją genu MECP2: czy należy wykonywać rutynowo badania przesiewowe?

Hum Mutat Oct;20 :249522002 Winnepenninckx B, Errijgers V, Hayez-Delatte F, Reyniers E, Frank Kooy R.
Department of Medical Genetics, University of Antwerp, Antwerp, Belgium.

Mutacje białka 2 wiążącego metylo-CpG (MECP2) stanowią podłoże zespołu Retta, ciężkiego zaburzenia rozwojowego układu nerwowego, które występuje głównie u płci żeńskiej. Przypadki występowania choroby u chłopców są niezwykle rzadkie, ponieważ mutacje genu MECP2 są u nich (hemizygot) śmiertelne. Opisywano jednak różne mutacje tego samego genu u osób z opóźnieniem umysłowym, zarówno w postaci sporadycznej u chłopców oraz jako element zespołów chorobowych występujących w rodzinach i ujawniających się u kobiet-nosicielek. Większość opisanych mutacji MECP2 u osób umysłowo opóźnionych powoduje błędne podstawienie aminokwasów. W pojedynczych przypadkach różnicowanie pomiędzy chorobotwórczą mutacją a rzadkim polimorfizmem genu nie daje jednoznacznych wyników, a znaczenie zmienności osobniczej wymaga jeszcze potwierdzenia. Autorzy wykryli u członków badanej rodziny nowe zaburzenie, nie stanowiące elementu zespołu objawowego, sprzężone z chromosomem X (MRX79) w regionie Xq27.3-Xq28 oraz mutację A140V genu MEPC2, występującą u wszystkich chorych z haplotypem choroby. W połączeniu z danym z piśmiennictwa sugeruje to, że A140V jest mutacją a nie polimorfizmem i występuje u osób z opóźnieniem umysłowym sprzężonym z chromosomem X. Hum Mutat 20:249-252, 2002. Copyright 2002 Wiley-Liss, Inc.

PMID: 12325019 [PubMed - in process]

Neurosci Behav Physiol 2002 Jul-Aug;32(4):323-7
Bashina VM, Simashkova NV, Grachev VV, Gorbachevskaya NL.
Scientific Center for Mental Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow.

Zespół Retta to ciężka, genetycznie uwarunkowana choroba okresu wczesnego dzieciństwa z charakterystycznym obrazem, klinicznym u chorych dziewcząt. Do głównych objawów należą zaburzenia zdolności werbalnego porozumiewania się, zarówno pod względem ekspresyjnym, jak i odbiorczym, a także zaburzenia ruchowe, powodujące ataksję ramion i głębokie nieprawidłowości chodu pod postacią ataksji-apraksji. Większość badaczy odnotowuje znaczną zmienność stopnia ciężkości zaburzeń motorycznych dużych grup mięśniowych oraz precyzyjnych ruchów rąk i zaburzeń mowy. Celem pracy była analiza zaburzeń czynności ruchowych i mowy u 50 chorych na zespół Retta dziewcząt w wieku 12 miesięcy-14 lat, którą prowadzono przez 2-5 lat oraz ujawnienie korelacji pomiędzy tymi zaburzeniami. Wyniki analizy danych klinicznych i zapisów EEG wskazywały na uszkodzenie struktur kory czołowej i skroniowej. W pierwszej kolejności uszkodzona jest zdolność koordynacji mowy i czynności ruchowych, następnie rozwija się upośledzenie funkcji poznawczych, a potem uszkodzenie struktur podkorowych i móżdżku oraz rdzenia kręgowego. Stwierdzono występowanie korelacji pomiędzy nasileniem zaburzeń czynności ruchowych i mowy oraz danymi neurofizjologicznymi: im mniej zaburzone są zdolności ruchowe i umiejętność mówienia, tym mniejszy udział fal teta przy większym udziale fal alfa i beta w zapisie EEG. Omówiono także możliwe mechanizmy patogenetyczne rozwoju zaburzeń mowy i ruchu u chorych na zespół Retta.

PMID: 12243251 [PubMed - in process]

V. Th.Ramaekers and N. Bla8; Aachen, Germany and Zurich, Switzerland
Presented at the 31st Annual Child Neurology Society Meeting, October 11, 2002

W zespole Retta występują u heterozygot mutacje genu represji transkrypcji MECP2 (Xq28). Dotychczasowe badania płynu mózgowo-rdzeniowego chorych wykazały zmniejszone tempo obrotu metabolitów amin biogennych serotoniny i dopaminy. Ponieważ zjawisko to może być spowodowane niedoborem kwasu foliowego w mózgu, autorzy zbadali przebieg transportu kwasu foliowego przez barierę krew-mózg. U czterech dziewczynek chorych na zespół Retta wykonano pomiary stężeń 5-metyltetrahydrofolianu (5-MTHF), metabolitów monoamin biogennnych i pteryn w płynie mózgowo-rdzeniowym. Badano także immunoreaktywność oraz zdolność wiązania znakowanego radioligandem H3-folianu rozpuszczalnej frakcji białka wiążącego kwas foliowy (FBP) w płynie mózgowo-rdzeniowym. Badania genetyczne obejmowały sekwencjonowanie DNA genów FBP1 i FBP2. Dwie dziewczynki o prawidłowym genotypie miały fenotyp ciężkiego stopnia choroby, a dwie nosicielki mutacji typu zmiany sensu genu MECP2 miały mniej nasilone objawy choroby. Stężenia kwasu foliowego w surowicy chorych były prawidłowe, a stężenia 5-MTHF w płynie mózgowo-rdzeniowym niskie, czemu towarzyszyły także niskie stężenia końcowego metabolitu serotoniny, kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA). Pomimo immunoreaktywności w płynie mózgowo-rdzeniowym rozpuszczalnej frakcji FBP, stężenie FBP związanego z radioligandem było bardzo niskie. Analiza genów FBP1 i FBP2 nie wykazała odchyleń od normy. Doustna substytucja kwasu foliowego spowodowała normalizację stężeń 5-MHTF i 5-HIAA w płynie mózgowo-rdzeniowym. Transport 5-MTHF do mózgu był u chorych zaburzony niezależnie od genotypu MECP2. Obniżone wiązanie kwasu foliowego z FBP spowodowane było obecnością nieczynnego FBP, co nie było jednak uwarunkowane nieprawidłowościami molekularnymi genów FBP1 i FBP2. Suplementacja doustna preparatów kwasu foliowego przywróciła prawidłowe stężenie 5-MTHF i znormalizowała obrót serotoninergiczny.

M. Goyal, M. Wiznitzer; Cleveland, OH
Presented at the 31st Annual Child Neurology Society Meeting, October 11, 2002

Zespół Retta, zaburzenie rozwojowe układu nerwowego, objawia się zatrzymaniem rozwoju w ciągu pierwszych lat życia, stereotypowym zachowaniem oraz zaburzeniami oddychania. Napady padaczkowe występują u 70-80% chorych zwykle pomiędzy 5. a 15. rokiem życia. Padaczka może mieć ciężki i trudny do opanowania przebieg w wieku szkolnym, jednak nasilenie objawów zmniejsza się w wieku dorosłym. Badania kliniczne nie wykazały szczególnych korzyści ze stosowania u chorych konkretnych leków przeciwpadaczkowych. Autorzy przedstawiają wyniki leczenia topiramatem 7 chorych na zespół Retta. Wiek wystąpienia pierwszych napadów padaczkowych w badanej grupie wahał się od 1,5 do 9 lat. Najczęściej występowały napady złożone częściowe. Topiramat podawano początkowo jako monoterapeutyk u 4 chorych a jako koterapeutyk u 3 chorych. Średni wiek chorych w chwili rozpoczęcia leczenia topiramatem wynosił 12,5 roku (od 4 do 31 lat). U 6 chorych lek nie tylko umożliwił opanowanie napadów, ale także zmniejszył częstość występowania i nasilenie zaburzeń oddechowych o 50-70%. U jednej osoby leczenie przerwano po tygodniu ze względu na wystąpienie zapalenia śluzówki jamy ustnej i związaną z tym niemożność przyjmowania pokarmów. U pozostałych 6 chorych nie stwierdzono zaburzeń apetytu. U innej chorej leczenie przerwano po 3 miesiącach ze względu na obawy matki co do możliwości wystąpienia działań niepożądanych, pomimo zadowalającej kontroli objawów. U 6 z 7 badanych chorych stwierdzono dobrą kontrolę napadów drgawkowych oraz zmniejszenie nasilenia zaburzeń oddychania w czasie leczenia topiramatem. W badanej grupie topiramat był dobrze tolerowany. Jest to lek o szerokim spektrum terapeutycznym, a jego działanie prawdopodobnie jest związane z wpływem na układ GABAergiczny i glutaminergiczny, które zwykle funkcjonują nieprawidłowo u chorych na zespół Retta.

Autism 2002 Vol 6(3) 315-329, 026190 1362-3613 (200209) 6.3
Solaas KM, Skjeldal O, Gardner MLG, Kase BF, Reichelt KL.
Institute of Pediatric Research, the National Hospital, University of Oslo, Norway

Zespół Retta jest zaburzeniem rozwojowym układu nerwowego związanym z zachowaniem typu autystycznego. Uprzednio u chorych na autyzm stwierdzono hiperpeptydurię. Autorzy donoszą o znacząco wyższych stężeniach peptydów w moczu pobranym z pierwszej porannej porcji u 53 dziewczynek chorych na zespół Retta (postać typowa lub wrodzona) w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u 53 zdrowych dziewcząt. Opisywany wzrost stężenia peptydów w moczu był porównywalny do wartości obserwowanych u 35 dziewczynek chorych na autyzm wczesnodziecięcy. Podobnie, jak u chorych na autyzm, stężenia peptydów w moczu chorych na zespół Retta wahały się znacznie, a u około 1/5 badanych były prawidłowe. Stężenie peptydów były niższe u chorych na postać klasyczną RS w porównaniu z postacią wrodzoną. Może to być uwarunkowane odmienną etiologią obu postaci choroby lub różnicą pomiędzy fazą aktywną choroby a fazą stagnacji. Mocz chorych na zespół Retta częściej zawierał wyższe stężenie niektórych peptydów, które mogą być odpowiedzialne za zahamowanie procesu dojrzewania mózgu i rozwój padaczki.

Pediatr Neurol 2002 Aug;27(2):117
Villemagne P, Naidu S, Villemagne V, Yaster M, Wagner H, Harris J, Moser H, Johnston M, Dannals R, Wong D.
Department of Radiology, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland, USA

Zespół Retta jest postępującym zaburzeniem neurologicznym u dziewcząt we wczesnym okresie dzieciństwa, charakteryzującym się utratą nabytych wcześniej umiejętności psychoruchowych i opóźnieniem umysłowym. U sześciu chorych na zespół Retta dziewczynek (w wieku od 4 do 15 lat) po podaniu środków uspokajających i [(18)F]fluorodezoksyglukozy (FDG) wykonano badania mózgu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej. Porównywano stężenia znacznika w poszczególnych okolicach mózgu, a następnie wyniki odniesiono do wyników podobnych badań wykonanych na grupie 18 zdrowych dziewcząt w odpowiednim wieku. Chore podzielono na dwie grupy wiekowe: 3-8 lat oraz 9-15 lat. W obu grupach wiekowych zaobserwowano względny spadek wychwytu [(18)F]FDG w okolicach bocznych płatów potylicznych w stosunku do całego mózgowia, a także względny wzrost wychwytu w móżdżku (P < 0,001, pojedynczy test t-Studenta). W młodszej grupie odnotowano ponadto względny wzrost wychwytu znacznika w płatach czołowych. Budowa okolic czuciowo-ruchowych oraz związki pomiędzy strukturami korowymi i podkorowymi u wszystkich badanych chorych były prawidłowe. Obserwowane zmiany mózgowego metabolizmu glukozy odpowiadają pod względem lokalizacji rozkładowi w mózgu zdrowego dziecka w wieku poniżej 1 roku, co świadczy o zahamowaniu dojrzewania mózgu u osób chorych. Zmiany z płatach czołowych odpowiadają zmianom gęstości receptorów metylo-D-asparaginianowych post mortem i mogą korelować z poszczególnymi fazami klinicznymi choroby. Rozkład ten różni się od obserwowanego u chorych na zespół Downa, autyzm i chorobę Alzheimera.

Indukcja zaburzeń zachowania przez inhibitor wychwytu dopaminy Gbr-12909 w zwierzęcym modelu zaburzeń w układzie dopaminergicznym

Int J Dev Neurosci 2002 Jun;20(3-5):323
Loupe P, Bredemeier J, Schroeder S, Tessel R.
Schiefelbusch Institute for Life Span Studies, University of Kansas, 66045, Lawrence, KS, USA

U wielu osób z opóźnieniem umysłowym występują przewlekłe zaburzenia zachowania (CABs), na przykład nadaktywność, zachowania stereotypowe, agresywne lub samookaleczenia. Badanie obrazowe mózgu części chorych wykazały obecność zaburzeń w układzie neurotransmiterów dopaminergicznych, które po części mogą być przyczyną obserwowanych objawów. Autorzy zbadali wpływ selektywnego blokera wychwytu dopaminy, GBR-12909 na trzech modelach zwierzęcych o różnych stężeniach dopaminy w prążkowiu. Badania wykonywano na noworodkach szczurzych poddanych działaniu 6-hydroksydopaminy (6-OHDA) (model ubytku neuronów dopaminergicznych), szczurach poddanych w okresie prenatalnym działaniu metyloazoksymetanolu (MAM) (model unerwienia hiperdopaminergicznego) oraz na zdrowych szczurach (model prawidłowo funkcjonującego układu dopaminergicznego). Zwierzętom wstrzykiwano pięć razy dziennie GBR-12909 I filmowano ich zachowanie tuż po podaniu środka oraz po 6 godzinach. Wyniki wykazały, że szczury poddane działaniu MAM po podaniu GBR-12909 częściej były nadmiernie aktywne, niż te z grupy 6-OHDA lub grupy kontrolnej. W grupie 6-OHDA i grupie kontrolnej obserwowano częściej zachowania samookaleczające, niż w grupie MAM. Co ciekawe, topografia zachowań samookaleczających była inna, niż obserwowana w grupie 6-OHDA po podaniu agonistów dopaminy i odpowiadała ruchom aparatu ustno-gardłowego, obserwowanym u osób z opóźnieniem umysłowym, a szczególnie zespołem Retta. Wyniki wskazują, że w różnych modelach dopaminergicznych podanie blokera wychwytu dopaminy i agonistów dopaminy wywołuje odmienne efekty, a także że model z częściowym uszkodzeniem układu dopaminergicznego może odpowiadać zachowaniom obserwowanym u chorych na zespół Retta.

Zrównoważony układ inaktywacji chromosomu X w mózgach chorych na zespół Retta.

J Med Genet 2002 Aug 1;111(2):164-8
Shahbazian MD, Sun Y, Zoghbi HY.
Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas.

U chorych na zespół Retta (RS), zaburzenie sprzężone z chromosomem X ograniczone do płci żeńskiej, dochodzi do zahamowania rozwoju układu nerwowego. Przyczyną czynnościowego uszkodzenia neuronów u chorych jest obecność zmutowanej formy białka zwanego białko 2 wiążące metylo-CpG (MeCP2). Ponieważ gen MECP2 ulega inaktywacji wraz z jednym chromosomem X (XCI) u kobiet, wiele badań poświęconych było dociekaniom, czy odsetek komórek z inaktywowanym chromosomem prawidłowym i zmutowanym u heterozygot ma wpływ na fenotyp nosicielek mutacji MECP2. Ponieważ do większości z tych badań wykorzystywano próbki krwi obwodowej, interpretacja ich wyników wymaga założenia, że rozkład inaktywacji chromosomu X we krwi obwodowej odpowiada rozkładowi w mózgu, który jest narządem najbardziej uszkodzonym u chorych. Autorzy przeanalizowali sekwencję MECP2 i stan XCI w mózgach 13 chorych na RS. Mutacje wykryto u 9 z nich, z czego 8 polegało na tranzycji C do T w nukleotydach CpG, a jedna to nieopisana wcześniej mutacja zmiany ramki odczytu (765delA). Rozkład XCI był zrównoważony.

Am J Med Genet 2002 Aug 15;111(3):238-42
Heilstedt HA, Shahbazian MD, Lee B.
Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX

Zespół Retta (RS) rozpoznawany jest zwykle na podstawie spełniania przez chorych określonych kryteriów klinicznych. Choroba występuje głównie u dziewcząt, a jeden z jej mechanizmów patogenetycznych może dotyczyć funkcji mitochondriów. Teza ta opiera się na stwierdzeniu zaburzeń ultrastrukturalnych w mitochondriach oraz zmniejszonej aktywności enzymów łańcucha oddechowego. Zasadniczym czynnikiem etiologicznym jest mutacja genu MECP2, zlokalizowanego na chromosomie X. Analiza molekularna wykazała, że fenotyp mutacji genu MECP2 obejmuje nie tylko dziewczynki chore na RS, ale także upośledzone umysłowo, chore na autyzm oraz o fenotypie zespołu Angelmana, a także chłopców obarczonych ciężką encefalopatią. Autorzy przedstawiają przypadek dziewczynki z rozpoznaną mutacja genu MECP2 o fenotypie nietypowej postaci RS. Chora wykazywała hipotonię i opóźnienie rozwojowe w okresie niemowlęcym bez fazy prawidłowego rozwoju. W celu diagnostyki hipotonii wykonano biopsję mięśnia i analizę aktywności enzymów łańcucha oddechowego, które wykazały... (brak tekstu)

Przegląd i metaanaliza badań nad disomią uniparentalną (UPD) inną niż UPD 15 Am J Med Genet 2002 Sep 1;111(4):366-75

Kotzot D.
Institute for Human Genetics, Technical University of Munich, Munich, Germany.

Autor dokonał przeglądu wszystkich opublikowanych dotychczas badań na temat disomii uniparentalnej (UPD), które prowadzono na określonych klinicznie populacjach (chorzy na zespół Silvera-Russella/pierwotne opóźnienie wzrostu (SRS/PGR) (n = 14), mnogie malformacje (n = 2) i rzadkie zespoły objawowe (n = 12)) lub dotyczyły populacji ryzka (ograniczony mozicyzm łożyskowy (CPM) (n = 13), poronienia samoistne (n = 6), dodatkowe chromosomy (n = 15), zrównoważone translokacje nie-robertsonowskie (n = 3) lub zrównoważone translokacje robertsonowskie (n = 15)). W wielu z tych publikacji wyniki badań klinicznych i/lub cytogenetycznych prowadzonych metodą FISH były skąpe. Możliwe było wykonanie metaanalizy wyłącznie dotyczącej odpowiedniej liczby przypadków SRS/PGR, CPM, dodatkowych chromosomów oraz zrównoważonych translokacji robertsonowskich. Zgodnie z przewidywaniami największe ryzyko wystąpienia UPD występowało w przypadku translokacji pomiędzy homologicznymi chromosomami akrocentrycznymi (11 przypadków UPD na 15 badanych) oraz CPM spowodowanego błędem w trakcie mejozy (25 na 51 przypadków). W badaniach prenatalnych lub przypadkach o prawidłowym fenotypie translokacje pomiędzy niehomologicznymi chromosomami akrocentrycznymi wiązały się z ryzykiem wystąpienia UPD poniżej 0,5%. Ryzyko matczynej UPD 7 w przypadkach SRS/PGR, ryzyko UPD 15 w przypadkach istnienia dodatkowego chromosomu inv dup(15) oraz ryzyko UPD dowolnego chromosomu w przypadkach mnogich malformacji/opóźnienia umysłowego wynosiło odpowiednio około 5,5% i 1,3%. Wyniki badań dotyczących UPD w przypadkach chorych na dobrze zdefiniowane zespoły objawowe (zespół Brachmanna-De Lange, zespół Sotos, zespół Retta, zespół Weavera lub rzeczywisty hermafrodytyzm XX) nie były satysfakcjonujące, ponieważ nie stwierdzono ani jednego przypadku wśród badanych. Copyright 2002 Wiley-Liss, Inc.

J Child Neurol 2002 Jan;17(1):20-4
Related Articles, Books, LinkOut
Zeev BB, Yaron Y, Schanen NC, Wolf H, Brandt N, Ginot N, Shomrat R, Orr-Urtreger A.
Department of Pediatric Neurology, Sheba Medical Center, Tel-Hashomer, Israel.

Zespół Retta to zaburzenie rozwojowe układu nerwowego, występujące prawie wyłącznie u dziewcząt, które cechuje się regresją zdolności poznawczych i przystosowawczych oraz cechami autyzmu, utratą nabytych wcześniej umiejętności oraz stereotypowymi ruchami rąk. Choroba jest dziedziczona w sposób dominujący sprzężony z chromosomem X i prawdopodobnie jest śmiertelna dla chłopców. Mimo to istnieją doniesienia o chłopcach, u których wysunięto podejrzenie zespołu Retta. Ostatnie odkrycie roli genu MECP2 w etiologii rozwoju RS umożliwia wykonywanie u chorych chłopców badań molekularnych metodą bezpośredniego sekwencjonowania. Autorzy przedstawiają przypadek izraelskiej rodziny, w której córka choruje na klasyczną postać RS a jej brat na ciężką noworodkową encefalopatię. Badania molekularne wykazały, że zarówno brat i siostra są nosicielami tej samej mutacji genu MECP2, której nie ma ich matka. Przypadek ten podobnie, jak i inni opisani w literaturze chłopcy nosiciele mutacji MECP2 świadczy o szerokim zakresie objawów klinicznych, które obserwuje się u żyjących chorych chłopców i mężczyzn, w tym zarówno ciężką noworodkową encefalopatię, jak i opóźnienie umysłowe u dorosłych mężczyzn, a także przedstawia zależności genotypowo-fenotypowe.

Mozaicyzm somatyczny mutacji MECP2 związany z objawami klasycznej postaci zespołu Retta u chłopca.

Eur J Hum Genet 2002 Jan;10(1):77-81
Topcu M, Akyerli C, Sayi A, Toruner GA, Kocoglu SR, Cimbis M, Ozcelik T.
Department of Pediatric Neurology, Hacettepe University School of Medicine, Sihhiye, Ankara 0600, Turkey.

Zespół Retta jest ciężkim zaburzeniem rozwojowym układu nerwowego, związanym z mutacją genu MECP2 na chromosomie X. Dotyka ono prawie wyłącznie dziewcząt ze względu na dominację mutacji w chromosomach X pochodzących od ojców oraz wczesny śmiertelny efekt występowania mutacji u hemizygotycznych chłopców. Autorzy zidentyfikowali chłopca z objawami klasycznej postaci zespołu Retta, u którego stwierdzono mozaicyzm obciętej mutacji MECP2 opisanej jako R270X. Analiza chromosomalna wykazała prawidłowy obraz kariotypu. Świadczy to, że mutacja MECP2 związana z objawami zespołu Retta u dziewcząt może dawać też podobny fenotyp u chłopców z mozaicyzmem somatycznym.

Mutacja MECP2 charakterystyczna dla zespołu Retta powoduje opóźnienie umysłowe u mężczyzn.

Neurology 2002 Jan 22;58(2):226-30
Dotti MT, Orrico A, De Stefano N, Battisti C, Sicurelli F, Severi S, Lam CW, Galli L, Sorrentino V, Federico A.
Neurometabolic Unit and Center for the Diagnosis Prevention and Therapy of Neuro-handicap, University of Siena, Italy. dotti@unisi.it

CEL: Charakterystyka objawów klinicznych towarzyszących nowoopisanemu typowi opóźnienia umysłowego sprzężonego z chromosomem X u nosicieli mutacji MECP2 w badanej rodzinie. WSTĘP: Mutacje genu MECP2, pierwotnie opisywane u znaczącego odsetka chorych na zespół Retta w postaci klasycznej jak sądzono miały być letalne dla chłopców. Autorzy opisali niedawno nową mutację A140V MECP2 typu zmiany sensu występującą we włoskiej rodzinie, w której stwierdzono przypadki semidominującego sprzężonego z chromosomem X opóźnienia umysłowego. METODY: Zestawiono wszystkie objawy neurologiczne występujące u 6 chorych krewnych (dwóch kobiet i czterech mężczyzn), będących nosicielami mutacji. Wykonano badania dodatkowe, w tym EEG, EMG, pomiar prędkości przewodzenia (CV) w nerwach obwodowych, MRI mózgu oraz spektroskopię (1)H-MR. WYNIKI: Opóźnienie umysłowe oraz objawy neurologiczne występowały u wszystkich chorych, ale silniej były wyrażone u mężczyzn. Wśród zaburzeń neurologicznych obserwowano: powoli postępującą paraparezę spastyczną/objawy piramidowe (6/6), zanik dystalnych mięśni kończyn (6/6), ataksję (2/6) oraz posturalne drżenie rąk (3/6). Mowa była zachowana (6/6), ale u starszych braci stwierdzano dyzartrię (2/6). Niewielkiego stopnia cechy dysmorficzne występowały u wszystkich chorych. WNIOSKI: Zaburzenia neurologiczne związane z mutacją A140V genu MECP2 nie zawsze są letalne dla mężczyzn, jednak mają oni silniej wyrażone objawy chorobowe, niż kobiety z tej samej rodziny.

Genet Test 2002 Spring;6(1):1-6
Bienvenu T, Villard L, De Roux N, Bourdon V, Fontes M, Beldjord C, Tardieu M, Jonveaux P, Chelly J; French Consortium for MECP2 Gene Analysis.
INSERM U129-ICGM, Faculte de Medecine Cochin, 75014 Paris, France.

Mutacje genu MECP2 (kodującego białko wiążące metylo-CpG) zostały uznane ostatnio za przyczynę zespołu Retta (RS), postępującej encefalopatii sprzężonej z chromosomem X. Autorzy zebrali wyniki badań genu MECP2 wykonanych w czterech laboratoriach we Francji. Zbadano w sumie 301 alleli RS, odnotowując występowanie 69 różnych, opisanych dotychczas mutacji, które wystąpiły u 64% chorych na RS nosicieli we Francji. R168X (11,5%) to najczęściej spotykany typ mutacji MECP2, następne pod względem częstotliwości są R255X (10,9%), R270X (10,5%), T158M (7,8%) i R306C (6,8%). Tylko 10 mutacji występowało ze względną częstością > 2%. 59 mutacji wykryto w małej liczbie alleli RS (od 1 do 2). Przedstawione dane wskazują na wysoką heterogenność alleli RS we Francji i stanowią podstawę do rozwoju technik diagnostyki molekularnej i poradnictwa genetycznego dla rodzin chorych na RS.

Indukcja zaburzeń zachowania przez inhibitor wychwytu dopaminy Gbr-12909 w zwierzęcym modelu zaburzeń w układzie dopaminergicznym

Int J Dev Neurosci 2002 Jun;20(3-5):323
Loupe P, Bredemeier J, Schroeder S, Tessel R.
Schiefelbusch Institute for Life Span Studies, University of Kansas, 66045, Lawrence, KS, USA

Niska częstotliwość występowania mutacji MECP2 u opóźnionych umysłowo mężczyzn.

Eur J Hum Genet 2002 Aug;10(8):487-90
Yntema HG, Kleefstra T, Oudakker AR, Romein T, De Vries BB, Nillesen W, Sistermans EA, Brunner HG, Hamel BC, Van Bokhoven H.
Department of Human Genetics, University Medical Center, Nijmegen, The Netherlands.

Wysoką częstotliwość występowania mutacji genu kodującego białko 2 wiążące metylo-CpG (MECP2) stwierdzono ostatnio u mężczyzn z niespecyficznym opóźnieniem umysłowym sprzężonym z chromosomem X. Wyniki poprzedniego badania sugerowały, że częstość występowania mutacji MECP2 w populacji osób opóźnionych umysłowo jest porównywalna z częstością rozszerzeń CGG w FMR1. Biorąc powyższe pod uwagę, autorzy wykonali kohortową analizę mutacji MECP2 w grupie 475 opóźnionych umysłowo mężczyzn, u których nie stwierdzono rozszerzenia sekwencji powtarzalnych CGG w FMR1. Uznano, że pięć nowoopisanych zmian, wykrytych u siedmiu chorych, jest odpowiedzialnych za zmianę sekwencji kodującej MECP2. Poza jedną, zmiany te nie występowały w populacji kontrolnej. O ile wynik sugerował wysoką częstość występowania mutacji, nie to potwierdziły tego badania segregacji. W rzeczywistości trzy z pięciu zmian były wykrywane u zdrowych mężczyzn w rodzinie. W przypadku kolejnej zmiany analiza segregacji w rodzinie nie była możliwa do wykonania. Stwierdzono, że tylko jedna mutacja typu zmiany ramki odczytu, spowodowana delecją dwóch zasad, była mutacją de novo. Wyniki badania wskazują na znaczenie analizy segregacji w przypadku rzadko występujących mutacji w celu odróżnienia ich od rzadkich polimorfizmów. Rzeczywista częstość występowania mutacji MECP2 u osób opóźnionych umysłowo prawdopodobnie była dotychczas zawyżana. Na podstawie uzyskanych wyników autorzy wyciąnęli wniosek, że częstość występowania mutacji MECP2 u opóźnionych umysłowo mężczyzn wynosi 0,2% (1/475). doi:10.1038/sj.ejhg.5200836

Stymulacja indukuje ekspresję mRNA czynników wiążących metylowany DNA w hipokampie dorosłego szczura.

Neuroscience 2002;113(1):79-87
Francis J, Jung B, Zhang G, Cheng J, Ho W, Burnham WM, Eubanks JH.
Division of Cell and Molecular Biology, Toronto Western Research Institute, University Health Network, 399 Bathurst Street, M5T 2S8, Toronto, ON, Canada

Autorzy zbadali ekspresję genów z rodziny czynników zawierających domeny wiążące metylo-CpG (MeCP2, MBD1, MBD2 i MBD3) w odpowiedzi na stymulację impulsami elektrycznymi hipokampów szczurów. Ekspresję badano zarówno w przypadkach stymulacji jądra migdałowatego, jak i szlaku przeszywającego, w 24 h oraz 28 dni po drażnieniu. Odpowiedź ze strony MBDs 2 i 3 była porównywalna, zarówno pod względem czasowym, jak i przestrzennym. Ekspresja obu genów rosła znacząco we wszystkich podregionach hipokampów w 24 godziny po napadzie w stadium 5 (drażnienie jądra migdałowateg) lub po 15. stymulacji szlaku przeszywającego. Obserwowana indukcja ekspresji była jednak przejściowa, ponieważ po 28 dniach ekspresja obu genów wracała do poziomu podstawowego. Ten typ odpowiedzi kontrastował z ekspresją MeCP2 i MBD1. Ekspresja MeCP2 po 24 h lub 28 dniach od drażnienia jądra migdałowatego nie zmieniała się, obserwowano jednak późno rozwijający się, znaczący wzrost ekspresji w zakręcie zębatym 28 dni po stymulacji szlaku przeszywającego. Ekspresja MBD1 nie ulegała zmianie po częściowym drażnieniu szlaku przeszywającego, ale była indukowana w zakręcie zębatym 28 dni po stymulacji jądra migdałowatego. Uzyskane wyniki wskazują, że stymulacja elektryczna zmienia w hipokampie ekspresję czynników wiążących metylowany DNA, jednak nie każdego z nich w rónym stopniu. Zaobserwowany typ odpowiedzi sugeruje, że ta rodzina czynników regulujących proces transkrypcji może być w odmienny sposób indukowana w czasie czynności padaczkorodnej w hipkampie.

J Nutr 2002 Aug;132(8):2462S-5S
Okano M, Li E.
Cardiovascular Research Center, Massachusetts General Hospital, Department of Medicine, Harvard Medical School, Charlestown, MA and. Center for Developmental Biology, RIKEN, Kobe 650-0047, Japan.

Metylacja DNA reguluje przebieg istotnych procesów biologicznych, odgrywa rolę w procesie powstawania nowotworów oraz kilku chorób występujących u ludzi, na przykład zespołu Retta, niedoborów odporności, niestabilności centromerów oraz anomalii rozwojowych twarzy (ICF). Głównym celem badania było prześledzenie roli zjawiska metylacji DNA u ssaków metodą analizy genów metylotransferazy DNA u ludzi i myszy. Uprzednio autorzy wykazali, że pozbawione Dnmt1 komórki pnia (ES) są w stanie dokonać metylacji de novo retrowirusowego DNA. Poszukując enzymów odpowiedzilanych za metylację de novo autorzy sklonowali nową rodzinę genów metylotransferazy DNA ssaków, Dnmt3a i Dnmt3b. Wprawdzie wykazano znaczne podobieństwo sekwencji Dnmt3a i Dnmt3b, to zarówno domena katalizująca, jak i domena N-końcowa Dnmt1 i Dnmt3a/3b nie wykazywały znaczącej homologii. Ponadto badania biochemiczne wykazały, że w przeciwieństwie do Dnmt1, ani Dnmt3a ani Dnmt3b nie ma silnego powinowactwa do hemimetylowanych substratów DNA. Badania genetyczne wykazały, że Dnmt3a i Dnmt3b są niezbędne do procesu metylacji de novo w komórkach ES oraz we wczesnych stadiach embriogenezy, a także odgrywają znaczącą rolę we wczesnym okresie ontogenezy. Co ciekawe, analiza fenotypu pojedynczej myszy homozygotycznaj dla Dnmt3a lub Dnmt3b sugeruje, że czynność Dnmt3a i Dnmt3b jest także niezbędna w późniejszych okresach ontogenezy, a nawet w wieku dorosłym.

Brain Dev 2002 Aug;24(5):281-3
Charman T, Cass H, Owen L, Wigram T, Slonims V, Weeks L, Wisbeach A, Reilly S.
Behavioural and Brain Sciences Unit, Institute of Child Health, 30 Guildford St, WC1N 1EH, London, UK

Przedstawiono dane dotyczące fazy regresji oraz poprzedzającego ją okresu rozwoju u 53 dziewcząt i kobiet chorych na zespół Retta. Zgodnie z kryteriami diagnostycznymi, czynności manualne oraz umiejętność werbalnego i niewerbalnego porozumiewania się są najczęściej tracone w fazie regresji. W połowie przypadków nastąpiła także utrata zdolności do zabawy i czynności motorycznych. Faza regresji występowała najczęściej pomiędzy 12. a 18. miesiącem życia, jednak w kilku przypadkach odnotowano jej początek przed 6. miesiącem lub po 36. miesiącu. W poprzedzającym regresję okresie rozwoju opóźnienie lub nieprawidłowości obserwowano w ponad 2/3 przypadków, liczba ta sięgała nawet 85% u najmłodszych chorych, u których dane uzyskane od rodziców były najbardziej wiarygodne. Wiek, w jakim wystąpiła regresja nie był uzależniony od stopnia ciężkości objawów fizykalnych i rozwojowych oraz nie wydawał się być wykładnikiem stopnia zaawansowania neurologicznego zmian. Istnieje nadal potrzeba dalszego określania objawów zespołu Retta w okresie przed I po regresji, co może służyć wczesnej identyfikacji chorych, stawianiu rozpoznań oraz może stanowić odnośnik dla analizy mutacji genetycznych.

Pediatr Rehabil 2001 Oct-Dec;4(4):157-68; discussion 155-6
Kerr AM, Burford B.
Academic Centre, Department of Psychological Medicine, University of Glasgow, Gartnavel Royal Hospital, UK. amk5m@clinmed.gla.ac.uk

W roku 1999 odkryto, że mutacje genu metylo-CpG2 (MECP2) stanowią podłoże zespołu Retta, choroby związanej z głębokim upośledzeniem intelektualnym. Połączone siły analityków laboratoryjnych i klinicystów, terapeutów, nauczycieli oraz rodzin chorych pozwoliły na uzyskanie wielu informacji i poznanie jego podstaw anatomicznych, neurochemicznych, fizjologicznych oraz czynnościowych, a także umożliwiły zdobywanie doświadczeń w jego leczeniu. Wyzwanie stanowi obecnie możliwość zmniejszania zależności chorych od otoczenia oraz stwarzania im możliwości i warunków do przeżycia szczęśliwego i ciekawego życia. Należy także badać mechanizmy neuronalne, występujące u chorych i w miarę możliwości interweniować w ich przebieg.

Myszy z obciętym MeCP2 mają wiele cech typowych dla zespołu Retta I wykazują hiperacetylację histonu H3.

Neuron 2002 Jul 18;35(2):243
Shahbazian M, Young J, Yuva-Paylor L, Spencer C, Antalffy B, Noebels J, Armstrong D, Paylor R, Zoghbi H.
Department of Molecular and Human Genetics, Houston, TX, USA

Mutacje genu białka 2 wiążącego metylo-CpG (MECP2) sa przyczyna zespołu Retta (RS), zaburzenia rozwojowego układu nerwowego, w którym dochodzi do utraty zdolności mówienia i umiejętności ruchowych nabytych w okresie wczesnego dzieciństwa. Autorzy wyhodowali myszy moszące mutację typu obcięcia, podobną do wykrywanej u chorych na RS. Myszy były zbudowane prawidłowo i przez 6 tygodni wykazywały prawidłowe czynności motoryczne. Następnie rozwijała się u nich postępująca choroba neurologiczna, której wiele objawów było typowych dla RS: drżenia, zaburzenia ruchowe, hipoaktywność, nasilone zachowania lękowe, drgawki, kifoza oraz stereotypowe ruchy kończyn przednich. Ponadto autorzy wykazali, że pomimo iż kodony obciętego białka MeCP2 u myszy znajdują się in vivo w domenach heterochromatyny, histon H3 ulega hiperacetylacji, co stanowi dowód, że budowa chromatyny jest u nich nieprawidłowa oraz że ekspresja genów w tym modelu zespołu Retta może podlegać nieprawidłowym procesom regulacji.

Eur J Hum Genet 2002 Aug;10(8):484-6
Pan H, Wang YP, Bao XH, Meng HD, Zhang Y, Wu XR, Shen Y.
Department of Pediatrics, First Hospital of Peking University, Beijing, 100034, China.

Zespół Retta jest postępującym zaburzeniem rozwojowym układu nerwowego, które występuje prawie wyłącznie u dziewcząt. Mutacje genu kodującego białko 2 wiążące metulo-CpG (MECP2) są czynnikami etiologicznymi RS. W celu prześledzenia spektrum mutacji genu MECP2 u chorych w Chinach, autorzy przeprowadzili badanie PCR oraz sekwencjonowanie regionu kodującego genu MECP2 u 31 chorych na sporadycznie występującą postać klasyczną RS. Mutacje MECP2 wykryto w około 55% przypadków. U 17 z 31 chorych zidentyfikowano dwanaście mutacji w egzonie 3; dwie z tych mutacji opisano po raz pierwszy. W regionie C-końcowym jednej chorej i jej klinicznie zdrowego ojca wykryto także nowy wariant typu zmiany sensu. Ponadto stwierdzono obecność wariantu różniącego się pojedynczym nukleotydem w 3'UTR. doi:10.1038/sj.ejhg.5200827

Mutacje genu MECP2 w zespole Retta niekorzystnie wpływają na wzrost limfocytów, ale nie mają wpływu na ekspresję aktywowanego genu we krwi i mózgu.

Hum Genet 2002 Jun;110(6):545-52
Balmer D, Arredondo J, Samaco RC, LaSalle JM.
Medical Microbiology and Immunology and Rowe Program in Human Genetics, School of Medicine, University of California, Davis, California, USA.

Zespół Retta jest sprzężonym z chromosomem X dominującym zaburzeniem rozwojowym układu nerwowego wywołanym przez obecność mutacji genu MECP2, kodującego białko 2 wiążące metylo-CpG (MeCP2). Ponieważ żeńskie komórki somatyczne wykazują mozaikową ekspresję zmutowanego MECP2, w celu wyizolowania komórek ze zmutowanym MECP2 autorzy przeprowadzili klonowanie pojedynczych limfocytów T, uzyskanych od 4 chorych na RS, będących nosicielami mutacji MECP2. Klony z ekspresją zmutowanego genu występowały znacząco rzadziej ( P<0,0001) niż klony dzikie. Wyniki te wskazują, że wprawdzie obecność MECP2 nie jest niezbędny dla wzrostu limfocytów, ekspresja mutacji MECP2 powoduje upośledzenie wzrostu klonów komórek T w mechanizmie osłabiania odpowiedzi na stymulację mitogenami. Zmutowany MECP2 ulegał ekspresji w stężeniach odpowiadających stężeniom prawidłowego transkryptu i białka, nie stwierdzono też jego znaczącego wpływu na stężenia acetylowanych histonów lub białka 3 wiążącego grupy metylowe (MBD3). Ponieważ MeCP2 ma wygaszać transkrypcję metylowanych genów, autorzy założyli, że obecność MeCP2 może być konieczna dla wygaszania ekspresji aktywowanych lub metylowanych genów. Ekspresja alleli trzech różnych aktywowanych genów ( SNRPN, IPW i IGF2) została zbadana metodami RT-PCR oraz RFLP. Uzyskano prawidłową monoalleliczną ekspresję wszystkich klonów RS. Autorzy prześledzili także ekspresję 5 aktywowanych genów (SNRPN, IPW, NECDIN, H19 i IGF2) w próbkach pobranych z mózgów chorych na RS. Obserwowano wyłącznie ekspresję monoalleliczną. Poziom ekspresji był także prawidłowy w komórkach T ze zmutowanym MECP2 dla IFNG, nieaktywowanego lecz metylowanego genu ulegającego odmiennej ekspresji w komórkach T oraz retrotranspozonów LINE-1, które maja ulegać wygaszaniu przez MeCP2. Trichostatin A, inhibitor deacetylazy histonowej nie zmieniał ekspresji SNRPN, ale powodował odwrotne wygaszanie IFNG w klonie z ekspresją zmutowanego MECP2. Konkludując, uzyskane wyniki nie wskazują na istotne znaczenie MeCP2 lub HDAC procesie wygaszania niektórych aktywowanych genów.

Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2002;8(2):106-11
Percy AK. University of Alabama at Birmingham, School of Medicine, Birmingham, Alabama.

Szanse na stworzenie definitywnych metod leczenia chorych na zespół Retta (RS) znacznie wzrosły dzięki wykryciu mutacji genu kodującego białko 2 wiążące metylo-CpG u ponad 80% chorych kobiet, które spełniają kryteria kliniczne RS. Z powyższych względów autor dokonał przeglądu wyników przeprowadzonych dotychczas badań klinicznych, opisów metod leczenia głównych dolegliwości spotykanych u chorych na RS, a także przedstawił wstępne wyniki toczącego się badania przeprowadzonego w Baylor College of Medicine w kooperacji z University of Alabama w Birmingham. Prowadzenie badań klinicznych z grupami kontrolnymi wymaga, aby chorzy do niego przystępujący spełniali kryteria diagnostyczne RS. Konieczna jest także stratyfikacja badanych pod względem wieku, fazy choroby oraz obecności mutacji MECP2, a także wyznaczenie obiektywnych kryteriów oceny przebiegu leczenia. W poprzednich badaniach klinicznych stosowano L-karnitynę, dietę ketogenną oraz antagonistę receptorów opioidowych, naltrekson. Badania z L-karnityną i naltreksonem były prowadzone jako badania metoda podwójnie ślepej próby z użyciem placebo. Stosowano w nich metody oceny zachowań chorych przedstawione w niniejszym opracowaniu. W żadnym z wymienianych badań nie udowodniono znaczącej poprawy stanu chorych na RS. Sformułowano szczegółowe zalecenia dotyczące metod postępowania wobec problemów zaburzeń wzrostu, zaburzeń oddychania, napadów drgawkowych, chodzenia, skolioz, funkcjonowania układu pokarmowego, zachowań autoagresyjnych oraz rehabilitacji/nauczania, chociaż nie prowadzono ukierunkowanej oceny każdej z tych metod pod kątem RS. Jedyne toczące się badanie zakłada konieczność suplementacji betainy i kwasu foliowego i opiera się na założeniu, że ekspresja pewnych alleli genu agouti może ulegać modyfikacji pod wpływem suplementacji w diecie związków metylowych. Dostępność modeli zwierzęcych mutacji MECP2 ułatwi na pewno ocenę nowych terapii wypróbowywanych w leczeniu RS.

Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2002;8: 99-105
Hoffbuhr KC, Moses LM, Jerdonek MA, Naidu S, Hoffman EP., Research Center for Genetic Medicine, Children's National Medical Center, Washington D.C.

Zespół Retta jest zaburzeniem rozwojowym układu nerwowego występującym we wczesnym okresie postnatalnego kształtowania się mózgu u dziewcząt. Po urodzeniu przez pewien czas dziewczynki rozwijają się prawidłowo, a następnie występuje faza regresji rozwoju i utraty nabytych umiejętności (komunikacji i motorycznych), ze zmniejszeniem tempa przyrastania obwodu głowy oraz rozwojem stereotypowych ruchów rąk. Prowadzone ostatnio badania wykazały, że mutacje w znajdującym się na chromosomie X genie kodującym białko 2 wiążące metylo-CpG (MeCP2) są przyczyną większości przypadków klasycznej postaci RS. Gen MeCP2 Koduje białko, które wiąże się z metylowanymi resztami cytozyny dinukleotydów CpG i poprzez system deacetylaz histonów i represorów transkrypcji, pośredniczy w procesie wygaszania innych genów. Chore dziewczęta mają wykazują mozaikową ekspresję defektu białka MeCP2 na poziomie komórkowym, ponieważ u większości chorych dochodzi do losowej inaktywacji chromosomu X, stąd populacje komórek z prawidłowym i zmutowanym genem MeCP2 maja bardzo zbliżoną liczebność. W pojedynczych przypadkach mutacji MeCP2 nie ujawnia się typowy dla choroby fenotyp, ponieważ proces inaktywacji chromosomu X nie przebiega losowo i preferencyjnie „wyłączany” jest chromosom, na którym znajduje się zmutowany allel. Zjawisko preferencyjnej inaktywacji chromosomu X może być również przyczyną klinicznej zmienności obrazu choroby. Zakres obserwowanych cech fenotypowych mutacji MeCP2 jest szeroki i mieszczą się w nim zarówno warianty łągodniejsze z zachowaniem zdolności mówienia, ciężki wariant wrodzonego zespołu Retta oraz grupa recesywnych sprzężonych z chromosomem X przypadków opóźnienia umysłowego u mężczyzn. Jak wykazały badania, przyczyną zarówno klasycznej, jak i nietypowych postaci zespołu Retta mogą być te same mutacje MeCP2, a nawet możliwe jest występowanie odmiennych fenotypów u dziewcząt obarczonych tym samym typem mutacji MeCP2. Związek pomiędzy typem mutacji MeCP2, stanem inaktywacji chromosomu X oraz klinicznym fenotypem zespołu Retta jest problemem złożonym i prawdopodobnie mają na niego wpływ także inne czynniki środowiskowe i uwarunkowania poligenowe.

Fenotypowe skutki mutacji MECP2 dotyczą nie tylko chorych na zespół Retta.

Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2002;8(2):94-8
Hammer S, Dorrani N, Dragich J, Kudo S, Schanen C., Departments of Human Genetics.

Wprawdzie gen MECP2 został zidentyfikowany jako przyczyna klasycznej postaci zespołu Retta (RS), obecnie okazał się też mieć związek z innymi fenotypami, nawet w znacznym stopniu odmiennymi od zespołu Retta. Mutacje MECP2 wykryto u chorych na różne schorzenia, w tym encefalopatię noworodkową, sprzężone z chromosomem X opóźnienie umysłowe dziedziczone recesywnie (MRX), klasyczna i nietypowe postacie zespołu Retta, autyzm i zespół Angelmana, a także u kobiet wykazujących jedynie łągodne objawy chorobowe oraz u klinicznie zdrowych nosicielek. Co jeszcze bardziej skomplikowało sytuację, w około 20% sporadycznych przypadków klasycznej postaci RS i ponad 50% par chorych sióstr nie wykryto żadnych mutacji w genie MECP2. Układ inaktywacji chromosomu X może znacząco wpłynąć na fenotyp u kobiet, zaś wpływ typu oraz lokalizacji mutacji jest wyrażony znacznie bardziej intensywnie, niż w klasycznym RS. Zagrożeni wystąpieniem RS są więc zarówno mężczyźni i kobiety, chociaż w większości przypadków klasycznej postaci RS stwierdza się znaczącą przewagę mutacji odziedziczonych z chromosomami ojcowskimi. Stąd też, biorąc pod uwagę znaczny zakres wpływów fenotypowych, mutacje genu MECP2 mogą być odpowiedzialne za znaczny odsetek wszystkich przypadków upośledzenia umysłowego w całej populacji.

Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2002;8(2):87-93
Jorgensen HF, Bird A.
The Wellcome Trust Centre for Cell Biology, Institute of Cell and Molecular Biology, University of Edinburgh, United Kingdom.

Metylacja DNA jest metodą modyfikacji epigenetycznej, która odgrywa rolę w wygaszaniu procesu transkrypcji. Według najnowszych badań okazuje się coraz bardziej prawdopodobne, że zarówno prawidłowe nasilenie I interpretacja procesu metylacji odgrywają role w prawidłowym rozwoju i funkcjonowaniu ludzkiego organizmu. Jednym z przykładów jest zespół Retta (RS), będący zaburzeniem neurologicznym spotykanym u jednej na 10.000 dziewcząt. Przyczyną RS jest mutacja genu kodującego MeCP2, białka, które ma zdolność wybiórczego wiązania się z regionami metylo-CpG DNA. Ponadto MeCP2 powoduje represję transkrypcji w sposób zależny od metylacji i należy do rodziny białek posiadających domenę wiążącą metylo-CpG (MBD).

Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2002;8(2):82-6
Van Den Veyver IB, Zoghbi HY.
Department of Obstetrics and Gynecology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas.

Przyczyna występowania zespołu Retta od dawna była przedmiotem dociekań badaczy, wyniki wykazały jednak, że jest to zaburzenie sprzężone z chromosomem X o dominującym typie dziedziczenia. Autorzy zastosowali metodą mapowania DNA i wykluczeń w małej grupie rodzinnych przypadków zespołu Retta. Badanie to spowodowało zawężenie regionu możliwej lokalizacji mutacji do Xq27.3-Xqter. Po wykluczeniu kilku kolejnych genów autorzy wykryli mutacje genu MECP2, kodującego cząsteczkę represora transkrypcji, białka 2 wiążącego metylo-CpG. Od tego momentu u ponad 80% dziewcząt chorych na klasyczną postać zespołu Retta wykryto mutacje typu zmiany sensu, nonsensowne lub typu zmiany ramki odczytu. 64% mutacji to nawracające tranzycje C > T w ośmiu dinukleotydach CpG, stanowiących miejsca predestynowane (hot spots). Z kolei region C-końcowy genu jest bardziej podatny na nawracające delecje wielu nukleotydów (11%). Większość mutacji powoduje częściową lub całkowitą utratę funkcji MeCP2. Nie ustalono wyraźnego związku pomiędzy lokalizacją mutacji a cechami fenotypowymi klasycznej I nietypowych postaci RS, a za fenotypową zmienność prawdopodobnie odpowiedzialne jest zjawisko XCI. Dalsze badania poświęcone są konsekwencjom patogenetycznym tych mutacji zgodnie z hipotezą utraty represji transkrypcji małej liczby genów, które są odpowiedzialne za czynność neuronów dojrzewającym mózgu.

MMent Retard Dev Disabil Res Rev 2002;8(2):77-81
Hunter K., International Rett Syndrome Association, Clinton, Maryland

Rozpoznanie zespołu Retta jest dla wielu rodziców momentem bolesnym. Towarzyszą mu strach, zaskoczenie, smutek, żal, frustracja i złość. Oprócz wahań emocjonalnych rodzice narażeni są na fizyczny i ekonomiczny wysiłek w celu zaspokojenia potrzeb chorego dziecka. Zakomunikowanie rozpoznania zespołu Retta to trudne zadanie dla lekarza i powinna pójść za nim długa i wyczerpująca rozmowa z rodzicami, biorąc oczywiście pod uwagę ich obserwacje i sposób postrzegania dziecka. Sugerowanie i doradzanie pogłębia relacje lekarz-rodzice. Międzynarodowe Stowarzyszenie Zespołu Retta (International Rett Syndrome Association (IRSA)) jest organizacja typu non-profit, której trzy główne zadania to szerzenie wiedzy, wspieranie rodzin i popularyzacja zagadnień związanych z RS w społeczeństwie. Wiele informacji z IRSA dostępnych jest na stronie www.rettsyndrome.org

Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2002;8(2):72-6
Armstrong DD.
Department of Pathology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas.

Zespół Retta jest jednostką odmienna od wszystkich innych schorzeń neurologicznych wieku dziecięcego, a korelacji kliniczno-patologicznych w tym przypadku nie można wysnuć wyłącznie w oparciu o standardowe techniki histopatologiczne. Biorąc pod uwagę hipotezy wysunięte na podstawie obserwacji klinicznych, układ nerwowy chorego dziecka został zbadany morfometrycznie, metodą Golgiego, tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego, chemiczną, immunocytochemiczną, autoradiograficzną i metodami biologii molekularnej. W oparciu o wyniki tych badań nasuwają się wnioski, że zespół Retta nie jest typową chorobą zwyrodnieniową, spichrzeniową, ani tez uwarunkowaną obecnością malformacji, cech zakażenia czy nowotworu. Pozostały wprawdzie nie badane dotychczas szczegółowo okolice mózgu, jednak całość dostępnych wyników można podsumować następująco: mózg osoby chorej na RS jest zbyt mały do jej wieku i wzrostu; przez 3-4 dekady mózg nie zmniejsza się znacząco; w wybranych płatach (czołowym, korze ruchowej i płacie skroniowym) występują małe drzewka dendrytyczne neuronów piramidowych warstw III i V; neurony są małe i zbyt gęsto upakowane; ekspresja mikrotubularnego białka 2 i cyklooksygenazy świadczy o jego niedojrzałości; ilość receptorów dla neurotransmiterów jest zmienna, a samych neurotransmiterów znacznie zmniejszona, co być może jest przyczyną części objawów klinicznych. Mutacja Mecp2 powoduje szczególne i typowe dla choroby zaburzenia rozwojowe. Mozaicyzm neuronów o prawidłowym i zmutowanym Mecp2 powoduje powstawanie charakterystycznego fenotypu chorej na klasyczną postać RS – mały mózg z zachowanymi wysepkami prawidłowo funkcjonującym, jednak nie będący w stanie kontrolować mowy i czynności manualnych. W niniejszej pracy przedstawiono wszystkie bieżące wnioski na temat neuropatologicznego obrazu zespołu Retta.

Glaze DG.
Departments of Pediatrics and Neurology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas.

Badania neurofizjologiczne znalazły szerokie zastosowania u chorych na zespół Retta (RS) jako źródło informacji dotyczących jego aspektów rozwojowych, charakteru i zasięgu zmian w szlakach ośrodkowego, obwodowego i autonomicznego układu nerwowego oraz oceny symptomatologii klinicznej RS. Zapis EEG u wszystkich chorych jest nieprawidłowy i wykazuje obecność szczególnych zmian, które nie mają jednak charakteru patognomonicznego: utrata spodziewanych cech rozwojowych, obecność ogniskowych, wieloogniskowych lub uogólnionych wyładowań padaczkowych oraz występowanie wolnego rytmu (teta) głównie w okolicach czołowo-centralnych. Napady padaczkowe występują u chorych często i mogą mieć charakter napadów częściowych lub uogólnionych. Z drugiej strony wiele epizodów posądzanych o charakter padaczkowy nie znajduje odzwierciedlenia w zapisie EEG w czasie monitorowania video-EEG, co sugeruje możliwość mechanizmu niepadaczkowego. Badania z monitorowaniem mogą być niezbędne do oceny leczenia przeciwdrgawkowego. Potencjały wywołane wykazują stan prawidłowego funkcjonowania obwodowych odcinków szlaków wzrokowych i słuchowych, co sugeruje dysfunkcję odcinków ośrodkowych lub „wyższych”, korowych. Wywołane potencjały somatosensoryczne mogą zawierać obraz „gigantycznej” odpowiedzi, wskazujący na nadmierna pobudliwość kory. Zwiększona częstość występowania wydłużonych odstępów QT w zapisie elektrokardiograficznym oraz zmniejszona zmienność częstości rytmu serca świadczą o zaburzeniu funkcjonowania autonomicznego układu nerwowego u chorych na RS. Z chwilą ujawnienia genetycznego podłoża RS badania neurofizjologiczne stanowią źródło informacji dla skorelowania obrazów fenotypowych z genotypowymi oraz dla konstrukcji modeli zwierzęcych choroby.

Hagberg B.
Department of Neurology, The Queen Silvia Children's Hospital, Goteborg University, Goteborg, Sweden.

Autor dokonał przeglądu obrazów i kryteriów rozpoznania klinicznego zespołu Retta u chorych w różnym wieku i na różnych etapach choroby. Oprócz postaci klasycznej przedstawiono także zmienność fenotypową poszczególnych nietypowych postaci choroby. Zebrano kryteria diagnostyczne podstawowe, pomocnicze i różnicowe. Podjęto także problem długofalowej obserwacji chorych na zespół Retta w podeszłym wieku.

Gokcay A, Kitis O, Ekmekci O, Karasoy H, Sener RN, Department of Neurology, Ege University Hospital, Bornova, 35100, Izmir, Turkey

Do badania zakwalifikowano 7 chorych (średni wiek 7,7 roku) na zespół Retta, aktóry jest jednostką cechującą się postępującą regresją rozwoju psychomotorycznego. Badanie metoda spektroskopii protonowej MR wykonano w trybie obrazowania multivoxelowego z przesunięciem chemicznym (TR=1500ms, TE=40ms). Analizowano spektra miąższu mózgu od 224 voxeli. Dokonano analizy ilościowej pików N-acetyloasparaginianu (NAA), kreatyny (Cr), choliny (Cho) oraz mioinozytolu (mI), a także obliczono wskaźniki NAA/Cr, NAA/Cho, Cho/Cr i mI/Cr. Grupę kontrolną stanowiło 5 zdrowych osób w wieku odpowiadającym wiekowi chorych. U 3 chorych wyniki badania spektroskopowego były prawidłowe, a wartości wskaźników metabolitów były podobne do wartości obserwowanych u osób zdrowych. U pozostałych 4 chorych dominował spadek piku NAA, a także spadek NAA/Cr (1,14+/-17) i NAA/Cho (1,08+/-27) (p<0,0001). Wskaźniki Cho/Cr (0,93+/-26) i mI/Cr (0,88+/-36) były w zkaresie wartości prawidłowych w stosunku do osób zdrowych. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy wynikami badania spektroskopowego a stanem klinicznym chorych. Wyniki wskazują, że za stwierdzony obraz spektroskopowy uchorych na RS odpowiedzialna jest nie tylko zmniejszona liczba rozgałęzień neuronalno-dendrytycznych, ale także upośledzona czynność neuronów.

Wersja uproszczona...
U 7 CHORYCH NA RS DZIEWCZYNEK WYKONANO SPEKTROSKOPIĘ REZONANSU MAGNETYCZNEGO, ALE NIE ODNIESIONO PARAMETRÓW POLA MAGNETYCZNEGO DO ONECNOŚCI MUTACJI MECP2. NIEPRAWIDŁOWE WYNIKI U 4 Z 7 CHORYCH WSKAZUJĄ NA USZKODZENIE CZYNNOŚCIOWE NEURONÓW, CO POTWIERDZA WYNIKI BADAŃ NEUROPATOLOGICZNYCH, WSKAZUJĄCE NA ZMNIEJSZONA LICZBĘ POŁĄCZEŃ KOMÓREK NERWOWYCH(DENDRYTÓW).

Van Den Veyver IB, Department of Obstetrics and Gynecology, Divisions of Maternal-Fetal Medicine and of Reproductive Genetics, Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine

Zjawisko metylacji cytozyny dinukleotydów CpG DNA może prowadzić do zmian w ekspresji i funkcjonowaniu genów nez zmian w pierwszorzędowej strukturze DNA. Na proces metylacji może mieć wpływ zawartość w diecie elementów będących donorami reszt metylowych, na przykład kwasu foliowego. Może to stanowić znaczący mechanizm środowiskowego oddziaływania na ekspresję genów. Ostatnie doniesienia z piśmiennictwa potwierdzają znaczenie metylacji DNA w wielu chorobach rozwijających się w wieku dojrzałym, jak i w czasie ontogenezy. Zjawiska te mogą mieć istotne znaczenie dla lepszego poznania pewnych wad wrodzonych (np. wad cewy nerwowej) oraz długofalowych konsekwencji wczesnych środowiskowych wpływów na ekspresję genów (programowanie metaboliczne). Należy zbadać wpływ optymalnych diet “metylujących” jako metody zapobiegania i leczenia tych stanów, a także zaburzeń typu zespołu Retta, w którym pierwotny defekt występuje prawdopodbnie na poziomie regulacji genów zależnych od metylowanego DNA.

Wersja uproszczona...
PRODUKT GENU MECP2 (BIAŁKO 2 WIĄŻĄCE METYLO-CPG) WIĄŻE SIĘ Z METYLOCYTOZYNĄ W REGIONACH KONTROLNYCH DNA. MODYFIKACJA UKŁADU METYLACJI CYTOZYNY PRZEZ ZWIĘKSZENIE ILOŚCI DONORÓW GRUP METYLOWYCH W DIECIE MOŻE STANOWIĆ METODĘ KOMPENSACJI NIEDOBORÓW MECP2. BADANIA NAD RS, SZCZEGÓLNIE NA ZWIERZĘTACH, MOGĄ PRZYNIEŚĆ INFORMACJE DOTYCZĄCE OPTYMALNEJ DLA CHORYCH DIETY Z ZAWARTOŚCIĄ GRUP METYLOWYCH.

Armstrong J, Aibar E, Pineda M, Perez MM, Gean E, Carrera M, Casas C, Martinez F, Monros E., Seccio de Genetica y Hospital Universitari Sant Joan de Deu, Barcelona

Wstęp/Cel: Zespół Retta (RS) jest sprzężonym z chromosomem X dpminującym zaburzeniem rozwojowym układu nerwowego, które występuje prawie wyłącznie u dziewcząt. Choroba występuje przede wszystkim sporadycznie i jest spowodowana obecnością mutacji de novo genu MECP2 na chromosomie (Xq28), opisano jednak niski odsetek przypadków dziedziczonych w rodzinie. Autorzy przedstawiają wyniki diagnostyki prenatalnej RS w trzech rodzinach i omawiają przydatność tego typu badań w rozpoznawaniu chorób uwarunkowanych mutacjami de novo. Metody: DNA od dorosłych ekstrahowano w limfocytów krwi obwodowej, od płodów – z hodowli płynu owodniowego lub z biopsji kosmówki. Obecność mutacji genu MECP2 wykrywano u pacjentów metodą analizy SSCP/HD oraz sekwencjonowania. Badania rodzin i diagnostyka prenatalna były prowadzone metodą bezpośredniej analizy uprzednio wykrytych badaniem SSCP/HD mutacji lub metodą analizy restrykcji. Wyniki: U trojga pacjentów zidentyfikowano następujące heterozygotyczne mutacje: 1061del96bp, 473C-->T oraz 763C-->T. Mutacje nie występowały w DNA uzyskanym z limfocytów obwodowych. Nosicielstwa mutacji, znalezionej u chorej siostry nie stwierdzono w organizmie żadnego z trzech płodów. Wnioski: Powtarzalność występowania RS Cw rodzinie może być podyktowana niepentrującym, bezobjawowym nosicielstwem matek lub mozaicyzmem komórek płciowych rodziców pod kątem mutacji MECP2. Ponieważ mozaicyzmu płciowego nie można ani przewidzieć, ani wykryć, diagnostykę prenatalną należy wykonywać w rodzinach chorych, których mutację uprzednio zidentyfikowano. Zmniejsza to ryzyko ponownego wystąpienia choroby w kolejnej ciąży, mierzone w odniesieniu do populacji ogólnej.

Wersja uproszczona...
MUTACJE MECP2, KTÓRE WYKRYTO U TRZECH DZIEWCZYNEK CHORYCH NA ZESPÓŁ RETTA, NIE WYSTĘPOWAŁY U ICH MATEK, ANI U ICH PŁODÓW. WPRAWDZIE RYZYKO PONOWNEGO WYSTĄPIENIA MUTACJI RS JEST NISKIE (1%), WYKONYWANIE BADAŃ PŁODÓW POZWALA WYKLUCZYĆ CAŁKOWICIE TAKĄ SYTUACJĘ. PRZEDSTAWIONE DONIESIENIE WYKAZUJE PRZYDTANOŚĆ TAKICH BADAŃ.

Mutacja de novo MECP2 typu zmiany ramki odczytu u chłopca z umiarkowanym opóźnieniem umysłowym, otyłością i ginekomastią.

Kleefstra T, Yntema H, Oudakker A, Romein T, Sistermans E, Nillessen W, Van Bokhoven H, De Vries B, Hamel B.

Department of Human Genetics, University Medical Center, St Radboud, Nijmegen, The Netherlands; De Hondsberg, Child-Psychiatry Observation Institute, Oisterwijk, The Netherlands.

Zespół Retta (RS) jest sprzężonym z chromosomem X zaburzeniem rozwoju układu nerwowego, spowodowanym obecnością mutacji genu MECP2, odznaczającym się śmiertelnością zarodków męskich. Ostatnie badania wykazały jednak, że mutacje genu MECP2 mogą być także przyczyną wrodzonej necefalopatii, fenotypu zbliżonego do zespołu Angelmana oraz niespecyficznego opóźnienia umysłowego u mężczyzn. Autorzy przedstawiają przypadek 10-letniego chłopca z umiarkowanym opóźnieniem umysłowym, hipotonią, otyłością i ginekomastią, obarczonego powstałą de novo delecją 2-bp genu MECP2, która spowodowała przesunięcie ramki odczytu i przedwczene powstanie kodonu stop. Ponieważ częśc cech fenotypowych wskazuje na zespół Pradera-Williego, wydaje się być uzasadnione wykonywanie badań przesiewowych w kierunku mutacji MECP2 u chorych na nietypową postać zespołu Pradera-Williego nie mających typowych anomalii w obrębie chromosomu 15q. Doniesienie przedstawia stan wiedzy na temat fenotypu pacjentów płci męskiej obarczonych mutacjami MECP2. Ponadto opisywany chłopiec jest pierwszym przypadkiem wystąpienia mutacji de novo genu MECP2.

Myszy z obciętym MeCP2 mają wiele cech typowych dla zespołu Retta I wykazują hiperacetylację histonu H3.

Mona D. Shahbazian1, Juan I. Young1, Lisa A. Yuva-Paylor1, Corinne M. Spencer1, Barbara A. Antalffy2, Jeffrey L. Noebels3, Dawna L. Armstrong2, Richard Paylor1,5, and Huda Y. Zoghbi1,3,4,5,6

Howard Hughes Medical Institute, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX 77030 USA

Opóźnienie umysłowe sprzężone z chromosomem X oraz napady padaczkowe I objawy nosicielstwasą spowodowane mutacją genu transportera kreatyny(SLC6A8)znajdującego się w chromosomieXq28

Kimberly A. Hahn,^1,^*Gajja S. Salomons,^2,^*Darci Tackels-Horne,¹Tim C. Wood,¹Harold A. Taylor,¹Richard J. Schroer,¹Herbert A. Lubs,³Cornelis Jakobs,²Rick L. Olson,¹Kenton R. Holden,¹Roger E. Stevenson,¹andCharles E. Schwartz¹

¹GreenwoodGeneticCenter,Greenwood,SC;²DepartmentofClinicalChemistry,MetabolicUnit,VUUniversityMedicalCenter,Amsterdam;and³DivisionofGenetics,DepartmentofPediatrics,UniversityofMiamiSchoolofMedicine,Miami

U członków rodziny, w której występowało u mężczyzn sprzężone z chromosomem X opóźnienie umysłowe stopnia ciężkiego, zaburzenia mowy i zachowania oraz napady padaczkowe, stwierdzono transwersję G1141Cgenu transportera kreatyny SLC6A8. Mutacja ta powoduje zastąpienie glicyny argininą (G381R) I alternatywne składanie, ponieważ transwersja G C występuje w pozycji -1połączenia 5 intronu 7. Dwie krewne, heterozygoty pod względem mutacji SLC6A8 również wykazywały umiarkowanego stopnia upośledzenie umysłowe oraz zaburzenia zachowania i problemy z nauką.Chorzy mężczyźni, nosiciele mutacji mieli bardzo wysokie stężenia kreatyny w moczu oraz zmniejszone tempo wychwytu kreatyny w fibroblastach, co odpowiada zaburzeniu transportu kreatyny. Stwierdzenie wysokiego stężenia kreatyny w moczu umożliwia prowadzenie diagnostyki w kierunku niedoboru SLC6A8u mężczyzn z opóźnieniem umysłowym o nieznanej etiologii.

Analiza genu potencjalnie odpowiedzialnego za rozwój zespołu Retta oraz identyfikacja 21 SNPs w Xq.

Amir R, Dahle EJ, Toriolo D, Zoghbi HY
Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX

Zespół Retta (RS) jest dominującym, sprzężonym z chromosomem X zaburzeniem rozwojowym układu nerwowego, które występuje u dziewcząt.

Badania lokalizacyjne metodą wykluczeń w rodzinie z dziedziczeniem RS od matki ujawniły, że przyczyną choroby może być gen w regionie Xq28.

W oparciu o cechy ekspresji i funkcje w ośrodkowym układzie nerwowym, wyselekcjonowano sześć genów z tego regionu do badania metodą analizy mutacji.

Są to: podjednostka 3 receptora glutaminianu GLUR3), podjednostka alfa 3 receptora GABA (GABRA3), podjendostka e1 receptora GABA (GABRE1), podjednostka 1 ATPazy wakuolarnej (VATPS1, XAP3), ludzki homolog pleksyny 3-SEX (XAP6) oraz białko przypominające synaptobrewinę (SYBL1).

Metodą Southern blot wykluczono istnienie dużych rearanżacji tych genów.

Nie stwierdzono występowania mutacji odpowiedzialnych za rozwój choroby, ale wykryto kilka polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNPs).

Wymienione SNPs mogą być w przyszłości przydatne do analizy zakotwiczeń oraz ustalania asocjacji całego genomu.

Przedstawienie charakterystyki genomowej GLUR3 i GABRA3 pozwala na wykonanie analizy mutacji tych genów, mogących odpowiadać za rozwój zaburzeń neurologicznych sprzężonych z chromosomem X, zlokalizowanych w Xq25-Xq26 i Xq28.

Zespół Retta i jego implikacje: występujące kilkakrotnie spontaniczne i dziedziczone mutacje MECP2 w miejscach wrażliwych CpG.

Wan M, Lee SS, Zhang X, Houwink-Manville I, Song HR, Amir RE, Budden S, Naidu S, Pereira JL, Lo IF, Zoghbi HY, Schanen NC, Francke U Department of Genetics, Stanford University Medical Center

Zespół Retta (RS) jest zaburzeniem rozwojowym układu nerwowego, charakteryzującym się utratą nabytych umiejętności po okresie prawidłowego rozwoju niemowląt płci żeńskiej.

Ostatnio został odkryty gen odpowiedzialny za rozwój choroby, kodujący białko 2 wiążące metylo-CpG (MeCP2).

Autorzy analizują spektrum fenotypów obserwowanych u nosicieli mutacji MECP2.

Stwierdzono obecnośc mutacji typu nonsensownego (R168X i R255X) oraz zmiany sensu (R106W i R306C), które występowały u wielu członków rodzin.

Mutacje R168X wykryto w 6 przypadkach sporadycznych u osób niespokrewnionych oraz u 2 chorych sióstr i ich klinicznie zdrowej matki.

Mutacje typu zmiany sensu były mutacjami de novo oraz występującymi w zachowanych domenach MeCP2.

Wszystkie podstawienia nukleotydów polegały na tranzycji C-->T w miejscach wrażliwych (hot spots) CpG.

U jednej osoby z objawami zespołu Retta oraz nietrzymaniem barwnika (incontinentia pigmenti) stwierdzono delecję pojedynczego nukleotydu w kodonie 137, która spowodowała powstanie kodonu stop L138X w obrębie domeny wiążącej grupy metylowe.

U kobiety z zaburzeniami koordynacji ruchowej, niewielkiego stopnia trudnościami w uczeniu się oraz preferencyjną inaktywacją chromosomu X stwierdzono delecję 806delG, powodującą powstanie kodonu stop V288X w domenie represji transkrypcji. U jej siostry i córki, chorych na klasyczną postać RS oraz jej hemizygotycznego syna, który zmarł z powodu wrodzonej encefalopatii stwierdzono podobne zmiany.

Wynika stąd, że niektóre płody męskie obarczone mutacją MECP2 typu RS mogą dożyć porodu, a heterozygotyczne kobiety z preferncyjną inaktywacją chromosomu X mogąnie mieć żadnych lub tylko nieznaczne objawy chorobowe.

Wypływa stąd wniosek, że mutacje MECP2 nie występują tylko w RS i mogą być przyczyną powstawania szerokiego spektrum obrazów fenotypowych.

Hagberg G, Stenbom Y, Witt Engerstrom I
Department of Pediatrics, SU/Ostra Hospital, Goteborg University, Sweden.

Zbadano rozwój głowy w płaszczyźnie podłużnej u dziewcząt chorych na zespół Retta.

Pomiary uzyskano drogą analizy retrospektywnej dokumentacji medycznej chorych.

Opóźnienie wzrostu wyrażono w skali wielokrotności odchylenia standardowego (standard deviation, SD).

W klasycznej postaci choroby średni obwód głowy obniżał się stopniowo do wielkości 2D poniżej normy w wieku 4 lat.

Po 8. roku życia jego wartość ulegała stabilizacji na poziomie zbliżonym do -3 SD.

Stopień opóźnienia korelował znacząco z wiekiem, w którym odnotowano opóźnienie rzędu 1 SD.

W postaci choroby zwanej „forme fruste” średni obwód głowy mieścił się w zakresie wartości prawidłowych, jednak pojedyncze wartości były zdecydowanie poniżej normy (-0,8 SD).

Masa ciała osiągała -2 SD w wieku 6 lat i korelowała w sposób znaczący ze spowolnieniem wzrostu głowy.

W przypadkach, gdy wzrost głowy był związany z ciężkością objawów ruchowych, występowało kontinuum - od prawie prawidłowego wzrostu głowy z zachowaniem głównych zdolności ruchowych, a nawet precyzyjnych umiejętności, do znaczącego opóźnienia wzrostu głowy z najsilniej wyrażonymi zaburzeniami zarówno podstawowych, jak i precyzyjnych czynności ruchowych.

Badania przesiewowe w kierunku obecności mutacji u chorych na zespół Retta.

Xiang F, Buervenich S, Nicolao P, Bailey ME, Zhang Z, Anvret M
Department of Clinical Neuroscience, Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden.

Zespół Retta (RS) opisano po raz pierwszy w roku 1966.

Cechy biologiczne oraz podłoże genetyczne tej jednostki chorobowej nie były znane do momentu, kiedy Amir i wsp. donieśli, że u około 50% chorych na RS występują mutacje genu MECP2.

Autorzy niniejszego doniesienia wykonali badania przesiewowe w wkierunku obecności mutacji genu MECP2 u chorych na RS w materiale własnym (9 rodzinnych przypadków choroby - 19 chorych dziewcząt – oraz 59 przypadków sporadycznych).

Ogółem stwierdzono występowanie mutacji genu MECP2 u 27 chorych na postać sporadyczną RS, a w przypadkach dziedzicznych mutacji nie wykryto.

W celu dalszej oceny ewentualnych czynników sprzężonych z chromosomem X lub autosomalnych u chorych na RS, na podstawie danych klinicznych, patologicznych i genetycznych autorzy wyselekcjonowali 6 genów potencjalnie związanych z rozwojem RS: UBE1 (enzym E1 aktywujący ludzką ubikwitynę, znajdujący się na chromosomie Xp11.23), UBE2I (enzym E2I wiążący ubikwitynę, homologiczny do UBC9 u drożdży, na chromosomie 16p13.3), GdX (białko podobne do ubikwityny, na chromosomie Xq28), SOX3 (gen 3 związany z HMG box SRY, na chromosomie Xq26-q27), GABRA3 (podjednostka alfa3 receptora kwasu gamma-aminomasłowego typu A, na chromosomie Xq28) oraz CDR2 (cautoantygen 2 związany ze zwyrodnieniem móżdżku, na chromosomie 16p12-p13.1).

Nie wykryto mutacji w regionach kodujących wymienionych 6 genów u 10 chorych, można więc wykluczyć zmiany w sekwencji aminokwasowej kodowanych przez nie białek jako przyczynę RS.

Ponadto dokonano analizy ekspresji genów MECP2, GdX, GABRA3 i L1CAM (molekuły adhezyjnej L1) metodą hybrydyzacji in situ. Nie wykazano znaczących różnic w budowie neuronów poszczególnych okolic mózgu chorych na RS i osób zdrowych z grupy kontrolnej.

Nowoopisana mutacja de novo typu nonsensownego MECP2 u chorej na zespół Retta.

Kim SJ, Cook EH Jr
Laboratory of Developmental Neuroscience, Department of Psychiatry, University of Chicago, Chicago, Illinois, USA.

Biorąc pod uwagę doniesienia o wykryciu kilku mutacji białka 2 wiążącego metylo-CpG (MECP2) u chorych na zespół Retta (RS), autorzy wykonali badania przesiewowe w kierunku mutacji u chorej z podejrzeniem RS z kliniki leczenia autyzmu.

Stwierdzono u niej obecność nie opisywanej dotychczas heterozygotycznej mutacji typu nonsensownego, 129C>T (Q19X), która powoduje powstanie najbardziej skróconej formy białka MECP2 ze wszystkich dotychczas opisywanych.

Na podstawie wyników sekwencjonowania DNA rodziców chorej okazało się, że była to mutacja de novo.

U chorej nie stwierdzono mikrocefalii ani napadów hiperwentylacji, obecne jednak były inne objawy RS, w tym ciężkeigo stopnia upośledzenie umysłowe oraz objawy autystyczne.

Przyczyną ujawnienia tego stosunkowo łagodnego fenotypu choroby prawdopodbnie była preferencyjna inaktywacja chromosomu X.

Horska A, Naidu S, Herskovits EH, Wang PY, Kaufmann WE, Barker PB
Department of Radiology, Johns Hopkins University, School of Medicine, Baltimore, MD, USA.

CEL: Określenie stężeń N-acetyloapsaraginianu (NAA), całkowitego stężenia choliny (Cho) oraz kreatyny (Cr) w poszczególnych okolicach mózgu u chorych na zespół Retta (RS) metodą spektroskopii 1H rezonansu magnetycznego (MRSI).

WSTĘP: Nie poznano dotychczas defektu biochemicznego stanowiącego podłoże RS. Ze względu na fakt, że MRSI może wykazać in vivo obecność ważnych metabolitów w mózgowiu, jest to metoda nieinwazyjna mogąca służyć do ujawniania zaburzeń metabolizmu w poszczególnych rejonach mózgu.

METODY: Wieloskanową 1H MRSI wysokiej rozdzielczości wykonano u 17 dziewcząt chorych na RS. Grupę kontrolną stanowiło 9 zdrowych dzieci.

WYNIKI: U chorych na RS średnie stężenie Cho było o 12% wyższe (p < 0,05), a średnie stężenie NAA o 11% niższe (p < 0,0001) niż w grupie kontrolnej. Miejscowe różnice metaboliczne były następujące: znacząco niższe stężenie NAA w istocie szarej I białej okolic czołowych, wysp oraz hipokampów u chorych; brak różnic pomiędzy stężeniami regionalnymi Cho i Cr. Wskaźnik Cho:NAA wyższy o 20-38% w istocie szarej i białej okolic czołowych i ciemieniowych, istocie szarej wysp i hipokampów (p < 0,05); wskaźnik NAA:Cr niższy o 14-47% w istocie szarej kory czołowej, istocie białej okolic ciemieniowych i skroniowych, wysp i skorup (p < 0,05) u chorych na RS w porównaniu z grupą kontrolną. U chorych z napadami padaczkowymi występowały wyższe średnie stężenia Cho, Cr i NAA w porównaniu z chorymi nie mającymi tych objawów (8-19%, p < 0,05).

WNIOSKI: Zaburzenia metaboliczne u chorych na RS dotycza zarówno istoty szarej, jak istoty białej. Obserwuje się je szczególnie w płatach czołowych i ciemieniowych oraz korze wysp. Ubytek NAA prawdopodobnie odpowiada zmniejszonym wymiarom sieci neuronalnej I dendrytycznej, a wzrost stężenia Cho może być wynikiem gliozy.

Schanen NC
Department of Human Genetics and Pediatrics and the Mental Retardation Research Center, University of California, Los Angeles, School of Medicine

Zespół Rett jest zaburzeniem rozwojowym układu nerwowego, które występuje u 1 na 10.000 do 15.000 dziewcząt na świecie.

Chore na zespół Retta dziewczynki rodzą się bez żadnych zaburzeń, następnie przechodzą regresję rozwoju, co wiąże się z rozwojem cech neurologicznych i behawioralnych, które stanowią podstawowe kryteria diagnostyczne choroby.

Zaburzenia neurochemiczne i anatomiczne występujące u chorych wskazują, że przyczyną zespołu Retta jest zahamowanie prawidłowego dojrzewania neuronów.

Wprawdzie zespół Retta w większości przypadków występuje sporadycznie, obecność także rzadkich przypadków rodzinnych choroby wskazuje na jej genetyczne podłoże.

Dane dotyczące przypadków występowania choroby w rodzinach wskazują na locus w chromosomie X i dominujący sposób dziedziczenia w przypadku klasycznej postaci choroby u dziewcząt oraz odmienny fenotyp o większym nasileniu objawów u hemizygotycznych chorych płci męskiej.

Mapowanie genu metoda wykluczeń w rzadkich przypadkach rodzinnie występującego zespołu Retta pozwoliły na zlokalizowanie genu na długim ramieniu chromosomu X (Xq27.3-Xqter).

Rozkład przypadków utraty ciąż, śmiertelności okołoporodowej oraz zgonów w okresie wczesnego dzieciństwa w rodzinach dziewcząt chorych na zespół Retta.

Fyfe S, Leonard H, Dye D, Leonard S
TVW Telethon Institute for Child Health Research, West Perth, the Curtin University of Technology, Australia.

Zespół Retta jest zaburzeniem rozwoju układu nerwowego, które występuje głównie u dziewcząt i powoduje występowanie głębokiego upośledzenia umysłowego i ruchowego.

Najczęściej stwierdzany mechanizm genetyczny powstawania schorzenia związany jest z zaburzeniem genu dominującego, zlokalizowanego na chromosomie X, które jest letalne dla mężczyzn.

Przeprowadzono badanie z grupą kontrolną w celu prześledzenia śmiertelności płodów (częstość występowania poronień i urodzeń martwych płodów) oraz częstości i przyczyn zgłaszanych zgonów noworodków i małych dzieci.

Nie stwierdzono dysproporcji wskaźnika płci rodzeństw pomiędzy badanymi rodzinami a grupą kontrolną.

W pokoleniach rodziców i probandów poronienia występowały z porównywalną generation częstością w grupie badanej i w grupie kontrolnej.

Odnotowana częstość martwych urodzeń płodów w badanych rodzinach chorych była prawie dwa razy większa, niż w grupie kontrolnej. Podobnie zgony okołoporodowe występowały częściej w rodzinach badanych ze strony matek w porównaniu do grupy kontrolnej.

Martwo urodzone płody nieco częściej były płci męskiej w pokoleniach rodziców i probandów w badanych rodzinach (19 z 30), niż w grupie rodzin zdrowych (10 z 21).

Zgony wczesnodziecięce również nieco częściej występowały w rodzinach chorych na zespół Retta.

Zespół nagłej śmierci niemowląt wystąpił w trzech przypadkach rodzeństwa dzieci chorych na zespół Retta, nie stwierdzono go u rodzeństw zdrowych.

Potwierdzenie przedstawionego rozkładu zgonów okołoporodowych i śmiertelności dzieci mogłoby świadczyć o istnieniu genu zespołu Retta, ulegającemu alternatywnej ekspresji.

Zmniejszona częstość zmienności rytmu serca u chorych na zespół Retta. Możliwe wyjaśnienie nagłych zgonów dzieci.

Guideri F, Acampa M, Hayek G, Zappella M, Di Perri T
Institute of Clinical Medicine, School of Medicine, Siena, Italy.

Częstość występowania nagłych zgonów chorych na zespół Retta jest większa niż w populacji ogólnej. Podejrzewa się, że jej przyczyną jest niestabilność elektryczna serca.

Autorzy badania wykazali, że u dziewcząt chorych na zespół Retta zmienność częstości akcji serca jest znacząco niższa (co jest objawem zaburzeń funkcjonowania układu autonomicznego), a skorygowane odstępy QT dłuższe niż w grupie dziewcząt zdrowych o porównywalnym rozkładzie wiekowym.

Przedstawione zaburzenia nasilały się wraz z progresją choroby do kolejnych faz.

Wyniki sugerują, że zaburzenia kardiologiczne mogą być przyczyną nagłych zgonów odnotowywanych u chorych na zespół Retta.

Schluter B, Aguigah G, Buschatz D, Trowitzsch E, Aksu F
Sleep Laboratory

U dwóch chorych na zespół Retta dziewcząt w wieku 9 i 17 lat wykonano zapisy poligraficzne w stanie czuwania oraz w czasie snu w celu scharakteryzowania objawowych zaburzeń oddychania, występujących w tej jednostce chorobowej.

Stwierdzono epizody hiperwentylacji, prowadzące do hipokapnii oraz wyrównawczego bezdechu.

W następstwie przedłużającyh się bezdechów rozwijała się hipoksemia.

U młodszej chorej zaburzenia obserwowano wyłacznie w stanie czuwania, u starszej – w stanie czuwania i podczas snu.

Zespół Retta – specyficzne zaburzenie występujące u dziewcząt. 25-letnie doświadczenia z zachodniej Szwecji.

Hagberg B, Berg M, Steffenburg U
Goteborg, Sweden

Zespół Retta, złożone zaburzenie rozwojowe występujące wyłącznie u dziewcząt w okresie wczesnego dzieciństwa, został obecnie uznany za jedną z głównych przyczyn opóźnienia umysowego u kobiet na całym świecie.

Choroba nie była znana na forum międzynarodowym do połowy lat 80-tych. W Szwecji obserwowano ja pod inną nazwą od wczesnych lat 60-tych.

Publikacja zwwiera przegląd obecnego stanu wiedzy klinicznej, neurobiologiczne i genetycznej na temat zespołu, a także zbiór danych pochodzących z obserwacji 54 pacjentek z zachodniej Szwecji w wieku 5-57 lat.

Śmiertelność w badanej grupie wynosiła 17%, średni wiek chorych w chwili zgonu wynosił 24 lata.

W większości przypadków były to zgony nagłe i niespodziewane.

Zespół mikrocefalii, opóźnienia umysłowego oraz przetoki tchawiczo-przełykowej związany z występowaniem objawów zespołu Retta.

Shetty AK, Chatters R, Tilton AH, Lacassie Y
Department of Pediatrics, Louisiana State University Medical Center and Children's Hospital, New Orleans, USA. avishetty@pol.net

Autorzy przedstawiają przypadek 12-letniej dziewczynki z cechami mikrocefalii, mezobrachydaktylii i obecnością przetoki tchawiczo-przełykowej, u której rozwinęły się także objawy zespołu Retta (regresja podstawowych umiejętności, powtarzalnośc ruchów, zachowanie przypominające objawy autyzmu, stereotypowe ruchy rąk oraz napady padaczkowe.

Ten niezwykły zestaw objawów wydaje się stanowić nowy, odrębny zespół chorobowy.

Autorzy sugerują, że związek ten może być uwarunkowany zespołem styczności genów.

Badania epidemiologiczno-genetyczne w analizie zespołu Retta: protokół badania kliniczno-kontrolnego.

Leonard H, Fyfe S, Dye D, Leonard S
TVW Telethon Institute for Child Health Research, Perth, Western Australia.

Zespół Retta jest zaburzeniem neurologicznym, które występuje prawie wyłącznie u kobiet.

Wprawdzie za jego przyczynę zostały uznane zmiany genetyczne, jednak mechanizm powstawania zaburzen nie jest jeszcze poznany.

Najczęściej przyjmowana hipoteza zakłada, że jest to schorzenie dominujące sprzężone z chromosomem X, letalne lub nie ulegające ekspresji u mężczyzn.

Badania genealogiczne wykazują także, że w przekazywaniu zespołu Retta może odgrywac rolę zjawisko występowania premutacji, która w kolejnych pokoleniach ulega konwersji do pełnoformatowej mutacji.

Przedstawiono rozkład geograficzny zespołu z występowaniem rejonów zagęszczeń. Wysunięto także hipotezę, że zespół Retta jest schorzeniem o dużej zmienności obrazu klinicznego, a w rodzinach chorych mogą częściej występować inne zaburzenia neurologiczne.

Wyniki innych badań wskazują, że częstość występowania upośledzenia intelektualnego i napadów padaczkowych w rodzinach chorych na zespół Retta jest zwiększona.

Badania epidemiologiczno-genetyczne mogą służyć także identifikacji rodzin, w których występuje wiele przypadków choroby.

Autorzy opracowali protokół badania kliniczno-kontrolnego, przedmiotem którego ma być analiza śmiertelności płodów i występowania licznych przypadków innych zaburzeń w rodzinach dziewcząt chorych na zespół Retta.

Źródłem danych o przypadkach jest Australijska Baza Danych Chorych na Zespół Retta (Australian Rett Syndrome Database). Grupę kontrolną stanowią zdrowe dziewczęta w odpowiednim wieku.

Publikacja zawiera opis metodyki badania kliniczno-kontrolnego poświęconego temu rzadkiemu schorzeniu oraz dyskusję nad zagadnieniami gromadzenia i analizy danych.

Obecnośc grupy kontrolnej jest istotnym elementem badania.

Nakreślono zarówno zalety i wady przedstawionego protokołu, a także sformułowano zalecenia dotyczące przyszłych badań.

Zespół Retta: krytyczny przegląd cech klinicznych, zapisów EEG i video pod kątem zrozumienia i metod leczenia choroby.

Cooper RA, Kerr AM, Amos PM
University of Keele and North Staffordshire Hospital Group, UK.

Autorzy przeanalizowali dane dotyczące napadów drgawkowych, napadów nieobecności oraz zaburzeń rytmu oddychania na podstawie badania British Rett Survey, a także prześledzili 150 zapisów elektroencefalograficznych, zarejestrowanych u 78 chorych na postać klasyczną, w tym 23 zapisy przedłużonej rejestracji EEG, oddychania i czynności ruchowych.

Odsetek zapisów nieprawidłowych wzrasta od 6 na 18 (33%) w czasie pierwszych 6 miesięcy fazy regresji do 44 na 59 (75%) w ciągu późniejszych 6 lat, przy czym nasilenie nieprawidłowości raczej następowało po, a nie przed początkiem regresji.

U małych dziewczynek nieprawidłowości zapisu EEG nasilały się w czasie snu, ale zanikały podczas epizodów hiperwentylacji i wstrzymywania oddechu.

Czynność padaczkorodna występowała nawet poza okresami napadów drgawkowych. Odnotowano 11 napadów nieobecności, którym nie towarzyszyły drgawki, związane były jednak z zaburzeniami oddychania.

Pełny monitoring jest konieczny w przypadku podejrzenia występowania napadów, których nie można opanować.

Nawracające zburzenia EEG i zmiany zachowania wskazują na nieprawidłowe krążenie impulsów pochodzących prawdopodbnie ze śrdómózgowia lub pnia mózgu.