Najczęściej zadawane pytania

Zespół Retta (RS) to specyficzne zaburzenie rozwojowe, którego objawy ujawniają się w okresie niemowlęcym lub wczesnego dzieciństwa. Występuje pawie wyłącznie u dziewcząt, u chłopców w sporadycznych przypadkach. Chorobą mogą być dotknięte dzieci pochodzące z różnych grup rasowych i etnicznych na całym świecie.

Zespół Retta uwarunkowany jest występowaniem mutacji genu MECP2, znajdującego się na chromosomie X. Gen MECP2 odpowiada za „włączanie” lub „wyłączanie” innych genów, które nie są potrzebne w rozwoju organizmu (większość genów jest aktywna tylko na określonym etapie rozwoju, a następnie ulega „wyłączeniu”). Mutacja (zmiana w budowie) genu MECP2 powoduje uszkodzenie mechanizmu wyłączania, przez co inne geny nadal są aktywne, chociaż nie jest to organizmowi już potrzebne. W wyniku tego w komórkach gromadzą się białka i enzymy, które zaczynają działać toksycznie na ośrodkowy układ nerwowy. Tak więc RS jest genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem, powodującym zatrzymanie dojrzewania mózgu. Dochodzi do tego, gdy neurony i ich połączenia (synapsy) ulegają uszkodzeniu w okresie bardzo dynamicznego rozwoju mózgu. Zjawisko to ma miejsce w pierwszych miesiącach życia, gdy synaps jest jeszcze bardzo dużo. W wieku dojrzałym ich liczba spada do odpowiedniego poziomu. U chorych na RS liczba powstających synaps jest zbyt mała lub zbyt wiele z nich ulega za wcześnie zniszczeniu.

RS jest wynikiem szeregu zdarzeń, którym początek daje mutacja genu MECP2. Mutacje występują normalnie u każdego z nas i większość z nich nie powoduje żadnych powikłań. Mutacja genu MECP2 powoduje skrócenie lub brak białka MeCP2, które jest potrzebne do regulacji funkcji innych genów. Geny te kodują białka lub czynniki, kontrolujące prawidłowy rozwój wybranych okolic mózgu, odpowiedzialnych za czynności i reakcje czuciowe, emocjonalne, ruchowe i autonomiczne. We wczesnym okresie dzieciństwa chore dziecko rozwija się prawidłowo aż do momentu, gdy poszczególne czynniki powinny zostać aktywowane lub inaktywowane dla dalszego rozwoju mózgu. Bez ich udziału pewne okolice mózgu pozostają niedojrzałe. To właśnie zjawisko jest przyczyną faktu, że dziecko z RS rozwija się przez pierwsze miesiące życia prawidłowo.

Jeżeli to choroba genetyczna, to czy mogę urodzić następne dziecko chore na RS?

Ryzyko urodzenia więcej niż jednego dziecka chorego na RS jest bardzo niskie i wynosi poniżej 1%. Oznacza to, że w ponad 99% przypadków mutacja powstaje spontanicznie, “sama z siebie” i nie powtórzy się już więcej w tej samej rodzinie.

Wiek wystąpienia objawów RS i ich ciężkość mogą się różnić. Dziecko z RS zwykle rodzi się zdrowe i we wczesnym okresie życia rozwija się prawidłowo. W wieku 6-18 miesięcy następuje zwolnienie rozwoju i stagnacja nabywanych umiejętności. Następnie rozpoczyna się okres regresji, kiedy dziecko traci umiejętności komunikowania się z otoczeniem i celowego poruszania rękami. Pojawiają się stereotypowe ruchy rąk, zaburzenia chodu i zmniejsza się tempo przyrostu obwodu głowy dziecka. Mogą też wystąpić napady padaczkowe (drgawki) i zaburzenia oddychania w czasie dnia. Może nastąpić okres izolacji lub wycofania, dziewczynka ciągle płacze i jest podrażniona. Z czasem nasilają się zaburzenia ruchowe, a inne objawy mogą ulec osłabieniu.

Najczęściej spotykanym i najbardziej okaleczającym zaburzeniem u dzieci z RS jest apraksja (dyspraksja), czyli niemożność polecenia organizmowi wykonania określonych czynności i ruchów. Może to dotyczyć wszystkich ruchów ciała, spojrzenia i mowy, co utrudnia chorej dziewczynce komunikowanie potrzeb. Z powodu apraksji I nieumiejętności mówienia trudno jest ocenić właściwie poziom jej inteligencji. Większość tradycyjnych metod badania zakłada posługiwanie się rękami i/lub mową, czego chora na RS nie potrafi. Rozwój ruchowy może być opóźniony, dziecko z trudem raczkuje i chodzi.

Dziecko traci po kolei swoje umiejętności, czy RS jest więc chorobą degeneracyjną?

Zespół Retta nie jest chorobą degeneracyjną, ale zaburzeniem rozwoju. Pomimo licznych problemów zdrowotnych i powikłań chore dziecko powinno osiągnąć wiek dorosły.

RS często jest mylnie diagnozowany jako autyzm, porażenie mózgowe lub niespecyficzne opóźnienie rozwojowe. Chociaż może o nim nie wiedzieć wielu lekarzy, jest to stosunkowo częsta przyczyna opóźnionego rozwoju u dziewcząt. Częstość jego występowania w poszczególnych krajach waha się od 1:10.000 do 1:23.000 żywo urodzonych dziewczynek, czyli trzy razy częściej niż fenyloketonuria (PKU) u dziewczynek, wrodzony defekt metabolizmu, w kierunku którego badany jest każdy noworodek w USA.

Rozpoznanie RS jest stawiane na podstawie wykrycia mutacji genu MECP2 (badanie krwi) oraz spełnienia przez chore dziecko odpowiednich kryteriów diagnostycznych. Większość mutacji ma charakter sporadyczny i występuje tylko raz w rodzinie. W genie MECP2 może wystąpić ponad 100 różnych mutacji, które powodują RS. Większość z nich występuje w ośmiu „gorących” (typowych) miejscach w regionie kodującym genu (części genu, dzięki której powstaje białko MeCP2). Mutacje wykrywa się u ponad 80% dziewczynek, które spełniają kryteria kliniczne RS. U pozostałych 20% chorych, u których nie stwierdza się mutacji MECP2, ale spełniają kryteria diagnostyczne, mutacje prawdopodobnie znajdują się w innym miejscu genu MECP2, którego jeszcze się nie bada. Można więc być chorym na RS mając lub nie mając mutacji genu MECP2. Ponieważ naukowcy odkryli również, że mutacje genu MECP2 mogą powodować także inne choroby, można więc mieć mutację genu MECP2 i nie zachorować na RS.

Przed postawieniem rozpoznania RS należy wykluczyć inne choroby, które mogą przebiegać podobnie. Należą do nich: zespół Angelmana (zespół szczęśliwej kukiełki) i zespół Pradera-Williego, zaburzenia metaboliczne, na przykład niedobór OCT, zaburzenia przemiany kwasów organicznych i aminokwasów, choroby spichrzeniowe, mitochondrialne i chorobę Battena. Ponieważ nie ma specyficznych badań pozwalających rozpoznać autyzm i porażenie mózgowe, są one także często mylnie rozpoznawane u chorych na RS.

Mutację genu MECP2 wykrywa się u chorych na RS, ale także u niektórych dzieci z autyzmem, obie choroby wywodzą się więc z tego samego kręgu. RS występuje przeważnie u dziewcząt, autyzm częściej u chłopców. W obu przypadkach dochodzi do utraty zdolności mówienia i nawiązywania kontaktu emocjonalnego. W RS obserwuje się jednak spadek tempa przyrostu obwodu głowy, utratę celowych ruchów rąk I ruchomości w ogóle, co nie występuje u dzieci autystycznych. U chorych na autyzm obserwuje się często wstrząsanie rękami w odpowiedzi na bodziec wzrokowy, jednak nie występują wtedy przymusowe, bezcelowe stereotypowe ruchy rąk, charakterystyczne dla RS. Dziewczynka chora na RS woli przebywać w otoczeniu ludzi, nie przedmiotów, chora na autyzm - odwrotnie. Dziewczynka z RS lubi czułe gesty, w przeciwieństwie do dziecka autystycznego. Dziewczynki chore na RS mogą mieć skłonności autystyczne we wczesnym dzieciństwie, co jednak później ustępuje.

Pierwszym krokiem jest wykonanie badania krwi w kierunku obecności mutacji MECP2. Lekarz rodzinny powinien przeanalizować wczesny okres rozwoju i wzrastania dziecka, ocenić przebieg choroby, stan fizyczny i neurologiczny. Stawianie diagnozy opiera się na wypełnieniu formularza z kryteriami RS (RS Diagnostic Criteria Worksheet), który został stworzony przez największe autorytety zajmujące się tą chorobą. Dziecko może zostać zakwalifikowane do jednej z trzech następujących kategorii:

· Klasyczna postać RS: dziecko spełnia kryteria diagnostyczne choroby;

· „Tymczasowe” rozpoznanie RS: wiek 1-3 lata, kilka objawów klinicznych RS, jednak zbyt niewiele, aby rozpoznać RS;

· Nietypowa postać RS: dzieci, które nie spełniają wszystkich kryteriów klasycznego RS. Do rozpoznania klasycznego RS konieczne jest spełnienie przynajmniej 3 kryteriów głównych i 5 kryteriów dodatkowych. Postaci nietypowe to około 15% wszystkich rozpoznanych przypadków choroby.

Nietypowe postaci RS:

· RS z objawami wrodzonymi: opóźnienie rozwojowe stwierdza się tuż po urodzeniu, nie ma fazy wczesnego prawidłowego rozwoju lub padaczka pojawia się jeszcze przed fazą regresji.

· RS z objawami późno ujawnionymi: objawy pojawiają się po 18. miesiącu życia (okres typowy), u niektórych dzieci nawet w wieku 3-4 lat.

· RS z zachowaną zdolnością mowy i ruchami rąk: występują łagodniejsze, niepełne objawy, które ujawniają się około wieku 3-4 lat.

· RS u chłopców: chłopcy chorzy na RS mogą mieć inne objawy niż chore dziewczynki. Większość z nielicznej grupy chłopców chorych na RS ma objawy dużo bardziej zaawansowane niż dziewczynki, dlatego RS nie jest u nich rozpoznawany.

Jakie są kryteria diagnostyczne RS?
Jak mogę się upewnić, że moja córka ma RS?

Większość rodziców zna swoje córki lepiej, niż ktokolwiek inny. Często to oni rozpoznają RS u dziecka na podstawie opisu objawów. Lekarze kierują się wytycznymi dotyczącymi kryteriów (Diagnostic Criteria Guidelines)

Czy zespół Retta występuje częściej u przedstawicieli jednej rasy?

Nie. Badania prowadzone na wielorasowej populacji stanu Texas wykazały, że liczba przypadków RS w populacji Afroamerykanów i Iberoamerykanów w USA jest porównywalna z liczbą chorych Amerykanów rasy kaukaskiej.

Faza I
Faza wczesnego ujawnienia objawów
Wiek: 6 miesięcy do 1,5 roku
Czas trwania: miesiące

Faza II
Faza szybkiego pogorszenia
Wiek: 1-4 lata
Czas trwania: tygodnie-miesiące

Faza III
Faza plateau (stabilizacji)
Wiek: przedszkolny-szkolny
Czas trwania: lata

Faza IV
Faza późnego pogorszenia zdolności ruchowych
Wiek: od końca fazy III, 5-25+ lat
Czas trwania: do kilkudziesięciu lat

Nie. Fazy RS wyróżniono tylko po to, aby móc prześledzić historię naturalną choroby. Przebieg RS jest zależny od typu mutacji i inaktywacji chromosomu X i jest zmienny osobniczo. Dotyczy to także wieku, w jakim ujawniają się objawy i ich ciężkości. Dlatego też nie ma dwóch chorych dziewczynek, u których RS przebiegałby w identyczny sposób.

Podobnie, jak w przypadku innych chorób, stopień nasilenia może się wahać od łagodnego do ciężkiego. Trudno przewidzieć stopień nasilenia objawów u każdego z chorych dzieci. Większość dziewczynek zaczyna chodzić prawidłowo, podczas gdy inne nigdy lub bardzo późno opanowują sztukę samodzielnego chodzenia. Niektóre zaczynają chodzić, potem przestają, a inne umieją chodzić przez całe życie. Jeszcze inne zaczynają chodzić dopiero w późnym dzieciństwie lub jako nastolatki. To samo dotyczy zdolności posługiwania się rękoma i wszystkich innych czynności.

Wprawdzie większość chorych na RS potrzebuje pomocy przy wykonywaniu większości czynności codziennych, córka może się nauczyć wykonywać część z nich samodzielnie. Większość dziewczynek umie skorzystać z toalety, wiele samodzielnie je posługując się rękoma lub sztućcami z niewielką pomocą. Niektóre posługują się pomocami służącymi do komunikacji. Pomimo trudności chore dziewczynki i kobiety stale uczą się i cieszą się przyjaźnią innych osób aż do wieku średniego lub dłużej. Doświadczają całej gamy emocji i odwzajemniają je angażując się w życie towarzyskie, naukę i wypoczynek w domu i innych środowiskach.

L-Dopa jest syntetyczną formą dopaminy. Zmniejsza sztywność mięśni w fazie pogorszenia funkcji motorycznych (4), ale nie udowodniono jej korzystnego działania we wszystkich przypadkach choroby.

Naltrekson (Revia) jest antagonistą opioidów, stosowanym do łagodzenia stanu oszołomienia u narkomanów. Próbowano zastosować go u chorych na RS ze względu na niezwykle wysokie stężenie naturalnych pochodnych opium, zwanych endorfinami w płynie mózgowo-rdzeniowym chorych dziewcząt i ich zmniejszony próg bólowy. W trakcie badania podawano chorym lek w dawce 1 mg/kg/dobę, nie zaobserwowano jednak szczególnych efektów. Niezależne badania wykazały jednak, że stosowanie naltreksonu w mniejszych lub większych dawkach może być korzystną metodą zapobiegania zaburzeniom oddychania i napadom padaczkowym oraz łagodzenia napadów krzyku. Działanie to może być spowodowane efektem uspokajającym leku. Negatywny aspekt leczenia naltreksonem to znacząco gorsze wyniki oceny chorych leczonych w skali rozwoju dziecka Bayleya w porównaniu z dziećmi otrzymującymi placebo, być może także ze względu na działanie uspokajające leku. Innym działaniem niepożądanym jest utrata apetytu.

Bromokryptyna (Parlodel) Jest lekiem usprawniającym działanie układu dopaminowego w mózgu. W jednym z badań zaobserwowano początkową poprawę zdolności komunikacyjnych dzieci, mniejsze pobudzenie i osłabienie ruchów rąk w pierwszej fazie choroby. Po odstawieniu leku objawy wracały, a ponowne jego włączenie nie powodowało już poprawy stanu dziecka. Największą skuteczność leczenie wywiera u dziewczynek ze słabiej wyrażonymi objawami choroby.

Tyrozyna (dopamina i noradrenalina) oraz tryptofan (serotonina) są aminokwasami, służącymi do zwiększania stężeń neurotransmiterów. Badanie dzieci leczonych tymi lekami nie wykazało żadnych różnic w stanie klinicznym, ani zapisie EEG.

L-karnityna jest pochodną niezbędnego dla organizmu aminokwasu, lizyny. Jej niedobór często występuje u osób przyjmujących leki przeciwdrgawkowe. Odnotowano pojedynczy przypadek poprawy mowy i świadomości dziecka po leczeniu L-karnityną. Była to jednak dziewczynka z nietypową postacią zespołu Retta I osiągniętego wyniku nie powtórzono już u innych chorych. W innym badaniu, w którym podawano 35 dziewczynkom 100 mg/kg/dobę karnityny, nie zaobserwowano znaczącej poprawy stanu neurologicznego całej grupy. Jednak około 75% rodzin badanych dziewczynek zaobserwowało dyskretną, ale istotną poprawę jakości życia chorych w czasie leczenia, w tym zwiększenie zdolności czuwania, ruchliwości chorych, krótsze okresy snu w ciągu dnia, więcej energii i poprawę perystaltyki. Niektórzy rodzice twierdzili, że leczone dziewczynki po raz pierwszy od lat wymawiały pojedyncze słowa. Badanie na dużej grupie chorych dziewcząt wykazało przyrost ich masy mięśniowej. Korzystny efekt uboczny to rozluźnienie konsystencji stolca w czasie leczenia.

W Blue Bird Circle Rett Center przy Baylor College of Medicine, w Houston w stanie Texas oraz w Rett Center for Excellence na University of Alabama w Birmingham rozpoczęto badanie z grupą kontrolną metodą podwójnie ślepej próby z użyciem betainy i kwasu foliowego. Do badania może przystąpić każda dziewczynka lub kobieta ze stwierdzoną obecnością mutacji MECP2.

Badanie kliniczne z użyciem dekstrometorfanu (DM) rozpoczęto w Children’s Center w Johns Hopkins Hospital. Wykazano, że liczba receptorów dla pochodnej aminokwasów o działaniu stymulującym - glutaminianu, szczególnie typu NMDA, w mózgach dziewcząt chorych na RS jest zwiększona. Nadmiar tego neurotransmitera i jego receptorów powoduje szkodliwą nadmierną stymulację komórek nerwowych (neuronów) w mózgu, co wywołuje napady padaczkowe, szczególne zachowanie chorych oraz zaburzenia czynności poznawczych. Badanie oceni wpływ DM na działanie neurotransmitera i jego receptorów, ponieważ DM ma zdolność blokowania kanałów receptora NMDA. Lek jest dostępny dla ludzi. Dotychczas leczono nim małe dzieci z zakażeniami dróg oddechowych i kaszlem, a także hiperglicynemią nieketotyczną i działanie leku było dobrze znoszone. Podczas badania klinicznego oceniony zostanie wpływ DM w porównaniu z placebo na zapis EEG, aktywność padaczkową, zdolności poznawcze i zaburzenia motoryczne u chorych.

Jaka jest spodziewana długość życia chorych?

Ze względu na dużą rzadkość tego schorzenia, bardzo mało wiemy na temat rokowania i spodziewanej długości życia. Większość dziewczynek, u których postawiono rozpoznanie ma obecnie mniej niż 18 lat. Czasem trudno jest rozpoznać chorobę u starszych dziewcząt i u kobiet ze względu na brak szczegółowych danych na temat okresu niemowlęcego i rozwoju we wczesnym dzieciństwie. Prowadzone badania wykazały jednak, że chora na RS dziewczynka ma 95% szansę dożycia do wieku 20-25 lat. Odpowiada to 98% szansie dożycia tego samego wieku w ogólnej populacji kobiet w USA. W przedziale wiekowym 25-40 lat przeżywalność spada do 69% u chorych na RS, w porównaniu z 97% w populacji ogólnej kobiet w USA. Spodziewana średnia długość życia dziewczynki, u której rozpoznano RS może przekraczać 47 lat. O ile chorych na RS dożywających piątej i szóstej dekady życia jest niewiele, opisano wiele przypadków chorych około 40. roku życia. Statystyka wskazuje więc, że spodziewana długość życia u chorych jest krótsza, niż u zdrowych osób, jest ona jednak nieco dłuższa, niż w przypadku chorych na inne zaburzenia neurologiczne.

Należy podkreślić, że tylko 7% chorych odnotowanych przez IRSA zmarło. Oznacza to, że 93% chorych, u których postawiono rozpoznanie RS nadal żyje. Najczęstszą przyczyną zgonu (1/4 przypadków) jest nagła, niewyjaśniona śmierć, beż uchwytnych przyczyn, na przykład urazu czy ostrej infekcji. Największym ryzykiem spowodowania zgonu u chorych na RS są niekontrolowane napady padaczkowe (drgawkowe), trudności w połykaniu i mała ruchliwość. Wpływu na częstość występowania nagłych, niewyjaśnionych zgonów nie ma ani fizykoterapia, ani terapia zajęciowa, ani też stan odżywienia czy warunki domowe. Trwają badania mające na celu wyodrębnienie grupy dziewcząt obarczonych największym ryzykiem, którym mogłyby pomóc nowe metody leczenia czy edukacji. Część zgonów spowodowana jest zapaleniem płuc. Czynniki związane z ryzykiem zgonu u osoby chorej na zapalenie płuc to upośledzona funkcja płuc ze względu na istniejącą skoliozę oraz zaburzenia połykania. Inne przyczyny zgonu to niedożywienie, perforacja lub skręt jelita oraz wypadki i inne choroby.

Wprawdzie chora dziewczynka jest w znacznym stopniu narażona na wystąpienie zagrażających życiu zdarzeń, na przykład zapalenia płuc, uduszenia się i drgawek, jest całkiem możliwe, że przeżyje długie lata. Wszyscy jednak jesteśmy zagrożeni wypadkami czy wystąpieniem nieprzewidzianych chorób. Nadejdzie czas, że każdy z nas umrze. Lekarze i badacze słuchają, uczą się i dzielą się tą wiedzą. Każda rodzina chorej na RS może wziąć udział w badaniach naukowych, które służą wyjaśnianiu takich wątpliwości.

Jakich wiadomości na temat RS dostarczyły badania naukowe?

Badania wykazały, że mózg chorej osoby jest średnio o 30% mniejszy od prawidłowego, jednak nie stwierdza się żadnych szczególnych malformacji, wad czy objawów zakażenia. Gęstość komórek neuronalnych jest zwiększona, co oznacza, że są one położone zbyt blisko siebie, czego powodem jest zaburzenie procesu powstawania połączeń między neuronami u osób chorych. Neurony są mniejsze od prawidłowych I maja mniej rozgałęzień, co upośledza procesy myślenia, poruszania się czy odczuwania. Liczba synaps (połączeń między komórkami mózgu jest zmniejszona prawie o połowę. Za poszczególne objawy choroby odpowiedzialne są nieprawidłowości w następujących okolicach mózgu:

Płaty czołowe: przepływ krwi w mózgu jest zmniejszony, zwłaszcza płatach czołowych. Stan ten odpowiada mózgowi 7-tygodniowego dziecka. Ta część mózgu dotknięta jest w największym stopniu. Odpowiada za nastrój I emocje.

Jądra ogoniaste: znacznie mniejsze od prawidłowych; odpowiadają za poznanie, świadomość i zachowanie

Skorupa: bez zmian w budowie; niezbędna dla czynności ruchowych

Płaty skroniowe (układ limbiczny): bez zmian w budowie; odpowiadają za zapamiętywanie, naukę, emocje i zachowanie.

Móżdżek: zmniejszone pewne grupy komórek; odpowiada za równowagę i postawę ciała.

Hipokampy: bez zmian w budowie; służą do przetwarzania informacji.

Istota czarna: znacznie zmniejszona ilość barwnika, melaniny i zwyrodnienie komórek; niezbędna dla zdolności ruchowych i myślenia krytycznego

Rdzeń przedłużony (pień mózgu): istnieją wyraźne cechy niedojrzałości pnia mózgu u chorych, co jest przyczyną zaburzeń układu autonomicznego – zaburzeń snu, ślinienia, oddychania, akcji serca, połykania, perystaltyki jelit, krążenia krwi w kończynach, a także powoduje zmniejszoną wrażliwość na ból.

Neurotransmitery: zmniejszona ilość następujących przekaźników:

1. Dopaminy – niezbędnej do poruszania się i krytycznego myślenia,

2. Acetylcholiny – niezbędnej do rozwoju pamięci, zdolności poznawczych i kontroli ruchów

3. Glutaminianu – niezbędnego dla „plastyczności” mózgu, ważnego dla powstawania drgawek i śmierci komórek.

Uprzednio zespół Retta był postrzegany jako choroba neurodegeneracyjna, o złym rokowaniu i małej zdolności do nauki. Badania naukowe wykazały, że zespół Retta jest zaburzeniem, które powstaje w wyniku zahamowania rozwoju, które rozpoczyna się tuż przed lub po urodzeniu, w okresie krytycznym dla kształtowania się mózgu i powstawania synaps.

Co przemawia za tym, że RS jest zaburzeniem wynikającym z zahamowania rozwoju?

Wczesny początek objawów
Prawidłowy obwód głowy przy urodzeniu
Niskie napięcie mięśniowe
Cichy płacz i słaby odruch ssania
Nieprawidłowo zbudowane (krótkie) czwarte palce u stóp
Umiejętność uczenia się i nabywania nowych umiejętności

Dowody neurobiologiczne

Małe mózgowie (zmniejszenie wymiarów o 12-33%)
Brak malformacji, zmian spichrzeniowych, demielinizacji, cech zakażenia lub gliozy
Upośledzenie rozgałęzień dendrytów, różnicowania komórek i wzrostu neuronów
Małe neurony, gęsto upakowane; cechy migracji neuronów prawidłowe
Ścieńczenie hipokampów
Duże uszkodzenie jąder ogoniastych
Zmniejszona ilość melaniny (barwnika) w istocie czarnej
Brak dojrzałych neuronów węchowych

Dowody immunochemiczne

Wczesny ubytek przekaźników cholinergicznych, mający wpływ na kształtowanie dendrytów
Zmniejszenie ilości lub brak MAP 2 w wewnętrznej warstwie kory mózgowej

Wyniki te obalają wcześniejszą hipotezę o zwyrodnieniu mózgu u osób chorych, co otwiera drogę dla programów edukacyjnych i terapeutycznych. Powstało podejrzenie, że pierwotne zaburzenia przewodzenia mogą być uzależnione od działania czynników neurotropowych (wzrostowych), odpowiedzialnych za dojrzewanie serca i ośrodkowego układu nerwowego. Badacze sądzą, że te same czynniki neurotropowe mogą powodować zmiany w przewodzie pokarmowym. Badania stanowią podstawę konstrukcji nowych metod leczenia, które mogą poprawić jakość życia chorych dziewcząt oraz zapobiec nagłym, niewyjaśnionym zgonom.

Pobudzenie
Dyspraksja
Powolna reakcja na bodźce
Słaba koordynacja czuciowo-ruchowa
Zaburzenia oddychania
Zaburzenia wazomotoryczne (sinienie rąk i stóp)
Napady nieobecności
Zaparcie u 90% chorych
Wzdęcia brzucha u 50% chorych

Przejściowy wzrost stężenia amoniaku w osoczu
Wzrost stężenia beta-endorfin
Obniżanie się stężeń dopaminy i norepinefryny w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) z wiekiem
Przejściowy wzrost stężeń kwasu mlekowego i ..aliny(?) w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym

25% wszystkich zgonów o charakterze nagłym, niewyjaśnionych (odnotowania ilość zgonów w całej populacji chorych: 7%)
Niedojrzałość przedsionkowo-komorowego układu bodźcoprzewodzącego (w sercu)

Niedobór wzrostu z wielu przyczyn, głównie wskutek niedoborów żywieniowych.
Niedobór masy ciała i wzrostu utrzymuje się, jeżeli nie zostaje wdrożone agresywne leczenie żywieniowe.
Powtarzalne ruchy mimowolne nie są związane ze zwiększonym wydatkowaniem energii.
Tempo metabolizmu podczas snu jest niskie, co odpowiada niedożywieniu; dożywianie może odwrócić ten stan
Niedobór beztłuszczowej masy ciała utrzymuje się mimo agresywnego leczenia żywieniowego.
Niedobór beztłuszczowej masy ciała może być związany ze zwiększonym tempem spalania aminokwasów i recyklingu mocznika.
Wstępne wyniki badań sugerują, że wchłanianie jelitowe wapnia i witaminy D u chorych na RS jest prawidłowe, pomimo stwierdzanej zmniejszonej gęstości kośćca.
Zaburzenia ruchowe okolicy ustno-gardłowej I perystaltyki występują odpowiednio u 100% i 69% chorych dziewcząt.
Dysfunkcja aparatu ustno-gardłowego polega na małej ruchomości języka, osłabionym oczyszczaniu jamy ustno-gardłowej oraz przedostawaniu się wypijanych płynów i połykanych pokarmów do krtani.
Zaburzenia motoryki przełyku, w tym nieprawidłowy przebieg fal perystaltycznych, opóźnione opróżnianie, atonia, refluks żołądkowo-przełykowy; zaburzenia perystaltyki żołądka – zwolnienie perystaltyki lub atonia żołądka.

Najczęstszym zaburzeniem są napady padaczkowe

Wyniki badań video/EEG/poligraficznych potwierdzają, że rozpoznanie napadów padaczkowych u chorych na RS jest stawiane zbyt często. Wiele epizodów opisywanych było klinicznie jako typowe drgawki, a tymczasem nie towarzyszyła im czynność napadowa (wyładowania) w zapisie EEG; chodzi o napady zginania, skręcania głowy, zapatrzenie, napady śmiechu, nagłe rozszerzenie źrenic, wstrzymywanie oddechu i hiperwentylację. Z kolei rzeczywiste napady padaczkowe często pozostają nierozpoznane.

Nie opisano typowego rodzaju napadu padaczkowego w RS; występują zarówno napady ogniskowe, jak i uogólnione. Zapis video/EEG może być konieczny do podjęcia ostatecznej decyzji dotyczącej włączenia leków przeciwdrgawkowych.

Cechy morfologiczne (anatomiczne) są szczególne u każdej chorej, wspólne jest tylko zmniejszenie masy mózgu. W czasie rozwoju organizmu tylko masa mózgowia jest zmniejszona, inne narządy mają masy odpowiednie do wzrostu chorej.

Nie stwierdza się stałych cech zwyrodnienia, zmian zapalnych czy niedokrwiennych.

Nie stwierdza się cech postępującego uszkodzenia struktury mózgu. Obraz MRI i EEG potwierdza tę obserwację.

Najbardziej adekwatna hipoteza, przystająca do faktu braku rozpoznawalnego procesu chorobowego u osób z RS zakłada, że jest on wynikiem zahamowania procesu rozwoju i dojrzewania mózgu. Badania Golgiego sugerują, że zahamowanie rozwoju powoduje zmniejszanie się neuronów w poszczególnych rejonach mózgu, w tym okolicy czołowej, okolicy ruchowej i układzie limbicznym. Zmian tego typu nie stwierdza się u osób z trisomią chromosomu 21 (zespołem Downa).

Zostały odnotowane liczne zaburzenia ilościowe neurotransmiterów, jednak dostępne obecnie dane nie wskazują, że niedobór któregokolwiek z nich może być przyczyną choroby.

Badania morfologiczne ukierunkowane są na identyfikację ewentualnych niedoborów czynników neurotropowych, co mogłoby zainicjować powstawanie obserwowanych zmian, prowadzących do zahamowania rozwoju mózgowia.

Częstość występowania zespołu Retta wynosi 1 na 22.800 (0,44/10.000) dziewcząt w wieku 2-18 lat na podstawie rejestru chorych prowadzonego w stanie Texas (Texas Rett Syndrome Registry).

Zespół Retta występuje u przedstawicielek wszystkich ras i grup etnicznych.

Osoby chore mają 70% szansę dożycia 35. roku życia; wartość ta stanowi ostry kontrast dla 27% przeżywalności w wieku 35 lat wśród osób głęboko upośledzonych.

Większość zgonów osób chorych na RS ma charakter nagły i niewyjaśniony lub jest spowodowana zapaleniem płuc.

Dane te stanowią wyciąg z 320-stronnicowej publikacji,
”Zespól Retta – podręcznik” (The Rett Syndrome Handbook)

Co dzieje się w czasie hiperwentylacji?

Podczas głębokiego oddychania chora usuwa z organizmu więcej dwutlenku węgla, niż zwykle, więc hiperwentylacja powoduje spadek stężenia dwutlenku węgla. Dwutlenek węgla jest fizjologicznym produktem oddychania, przenoszonym prze krew. Pełni on funkcję stabilizacji równowagi kwasowo-zasadowej organizmu tak, aby wszystkie komórki mogły prawidłowo funkcjonować. Kiedy spada stężenie dwutlenku węgla, komórki nie mogą działać prawidłowo. Hiperwentylacja może spowodować zawroty głowy i cierpnięcie palców.

Kiedy chora wstrzymuje oddech, spada stężenie tlenu we krwi. Może to być przyczyną omdlenia.

Czy zaburzenia oddychania lub drżenia mają związek z napadami padaczkowymi?

Epizody zaburzeń oddychania mogą przypominać napady padaczkowe, ale nimi nie są. W pewnych przypadkach to, co jest postrzegane jako napad właściwie nim nie jest, a z kolei rzeczywiste napady padaczkowe podczas snu lub nawet gdy chora czuwa, mogą pozostać nierozpoznane. Napady nieświadomości to krótkie przerwy w strumieniu świadomości, które mogą przypominać napady padaczkowe, ale nimi nie są.

W przypadku większości dziewcząt zaburzenia oddychania słabną wraz z wiekiem. Młodsze chore częściej się hiperwentylują, a starsze częściej mają zaburzenia przypominające tzw. manewr Valsalvy.

Wprawdzie epizody wstrzymywania oddechu powodują u rodziców chorych lęk, zawsze później oddech wraca do normy. Obserwowanie tych objawów jest trudne i przerażające, ale eksperci zalecają umiarkowane podejście – pocieszający jest fakt, że chore są przyzwyczajone do takich zaburzeń, a po nich oddech wraca zawsze do prawidłowego rytmu. Chociaż wydaje się to trwać wieczność, najlepiej jest zachować w takiej sytuacji spokój i opanowanie. Na ten temat prowadzonych jest wiele badań.

Dlaczego zaburzenia oddechu występują w czasie dnia, a podczas snu oddech jest prawidłowy?

U chorych na zespół Retta zaburzenia oddechu występują tylko, gdy są one świadome, a nie podczas snu. Kiedy dziewczynka jest świadoma, epizody zaburzeń oddechu są spowodowane prawdopodobnie niedojrzałością neuronów kontrolujących mechanizm oddechowy. W czasie snu, zmiany zachodzące w organizmie umożliwiają regularne, ciągłe oddychanie. Epizody zaburzeń oddechu występujące u niektórych chorych w czasie snu są typu obturacyjnego zwykle są spowodowane przerostem migdałków. Niedrożność dróg oddechowych może być spowodowana obecnością przeszkód mechanicznych. Oddychanie przez usta, chrapanie i częste zakażenia uszu mogą być sygnałem, że dziecko powinno być zbadane przez otolaryngologa.

Zaburzenia oddychania dla otoczenia chorej wyglądają alarmująco, a ona sama może czuć się źle, ale nie powoduje to żadnych trwałych uszkodzeń. Nie jest wyjaśnione, dlaczego podczas prawidłowego oddychania przez sen zapis EEG jest nieprawidłowy, a w czasie napadów zaburzeń oddechowych w ciągu dnia krzywe EEG normalizują się, co obserwuje się u wielu chorych na RS. Wstrzymywanie oddechu w czasie snu nie jest objawem typowym dla RS. Jeżeli jednak dziecko na krótko przestaje oddychać w czasie snu, należy powiedzieć o tym lekarzowi rodzinnemu. Być może trzeba będzie wtedy wykluczyć czasową niedrożność dróg oddechowych. Jest to osobny problem, nie związany z RS i istnieją odpowiednie metody leczenia go.

Trudno wykryć połykanie powietrza. Spore porcje powietrza mogą być połykane w czasie jedzenia, małe porcje – w ciągu całego dnia. Czasem połykanie powietrza można usłyszeć. Jeżeli po jedzeniu nadbrzusze jest bardzo napięte, może to świadczyć, że chora połyka powietrze. Oto kilka objawów wskazujących na połykanie powietrza:

· odruch połykania słyszalny przez cały czas, także w czasie snu

· ciężkie zaburzenia przełykania z jawnym połykaniem powietrza w czasie jedzenia i picia

· wzdęcie brzucha, zwykle występujące po jedzeniu lub napadach hiperwentylacji i wstrzymywania oddechu

· częste odbijanie (działa korzystnie)

· duże ilości gazów z odbytnicy

Jeżeli duża objętość powietrza zalega w żołądku, prowadzi to do rozdęcia nadbrzusza. Ściana żołądka rozciąga się, stwarzając znaczne napięcie. Jeżeli chorej nie odbij się ani nie oddaje gazów, ściana jelita może z czasem ulec ścieńczeniu. Ma to duże znaczenie zwłaszcza u słabo odżywionych osób.

Nadmierne rozciągnięcie ściany żołądka może doprowadzić do jej pęknięcia. Odnotowano kilka takich przypadków u chorych na RS. Kiedy pęka ściana żołądka lub jelita, rozwija się zapalenie otrzewnej, ostry stan zapalny i zakażenie całej jamy brzusznej. Tylko natychmiastowa pomoc medyczna może zapobiec w takich przypadkach śmierci chorej. Tak ciężkie powikłania występują jednak rzadko, nawet mimo tego, że zaburzenia żołądkowo-jelitowe są częstym problemem chorych na RS.

Jeżeli powietrze przemieszcza się w jelitach bez przeszkód, rozciągnięcie żołądka nie stanowi większego problemu. Nagromadzenie powietrza w jelicie cienkim może jednak spowodować wzdęcie i nieprzyjemne kurcze w brzuchu. Zaparcie i leki spowalniające pasaż stolca mogą pogorszyć...(?)

Jeżeli podejrzewa się połykanie powietrza, niewiele można zrobić. Należy skrócić posiłek, jeżeli wydaje się, że wtedy chora połyka powietrze. Należy zmniejszyć stres i poczucie dyskomfortu, jakie może odczuwać. Po jedzeniu chorą należy posadzić z wyprostowaną, uniesioną górną częścią ciała, co ułatwi odbijanie I zmniejszy ilość powietrza przechodzącego z żołądka do jelit. Należy zapobiegać zaparciom, aby gaz nie gromadził się w jelitach. W pewnych sytuacjach ciężkim wzdęciom brzucha można zapobiec wykonując od czasu do czasu lewatywę, co nie jest jednak rutynowo zalecane.

Jeżeli wymienione czynności nie przynoszą efektu, a chora ma nadal silne wzdęcia, należy zasięgnąć porady lekarza, który może zalecić bardziej agresywne środki. Może to polegać na założeniu przez nos sondy do żołądka (sondy nosowo-żołądkowej) lub wprowadzeniu sondy przez ścianę jamy brzusznej do żołądka (gastrostomia). Służy to odciążeniu jelit i pomaga ujść gazom, a także zapobiega przechodzeniu gazów do dalszych odcinków jelit. Jeżeli powietrze znajduje się już dalej, za żołądkiem, żadna z wymienionych sond nie przyniesie ulgi. Leczenie chirurgiczne, na przykład fundoplikacja Nissena, polegająca na zamknięciu części połączenia przełyku z żołądkiem, pomaga w przypadku refluksu żołądkowo-przełykowego, zapobiega występowaniu zgagi i częstym wymiotom. Ten sam zabieg zwiększa jednak ryzyko wystąpienia powikłań po połknięciu powietrza, ponieważ nie może ono wrócić z żołądka i chorej nie odbija się.

Przed podjęciem decyzji o wykonaniu takiego zbiegu należy rozważyć wszystkie jego wady i zalety. W pojedynczych przypadkach korzystne może być wytworzenie kolostomii (otwarcie i wyprowadzenie jelita grubego przez ścianę jamy brzusznej), co ułatwia pasaż jelitowy i zmniejsza liczbę powikłań związanych z jego zaburzeniami.

Progresji zaburzeń można zapobiec wcześnie je wykrywając i zasięgając porady gastroenterologa. Leczenie tych zaburzeń należy rozpocząć tak wcześnie, jak to jest możliwe, ponieważ tylko w ten sposób można zapobiec wystąpieniu bardzo ciężkich powikłań.

Kiedy córka osiągnie wiek dojrzewania, można poprosić o wykonanie EKG.

Jeżeli w EKG występują zaburzenia rytmu, należy zasięgnąć porady kardiologa. Jeżeli zmiany w EKG nie są specyficzne, prawdopodobnie nie wymagają podawania leków