|
| akson.org > Artykuł | Wyszukiwarka:  |
Login: Hasło:   | |  Artykuł Zespół Retta Źródło: Vicky l. Brandt, Huda Y. Zhogbi; Baylor College of Medicine Zespół Retta [RS] Vicky L Brandt Charakterystyka choroby. Zespół Retta dotyczy dziewcząt. W klasycznej postaci zespół Retta to postępująca choroba neurologiczna. Dotknięte nią dzieci przy urodzeniu nie wykazują żadnych niepokojących objawów i przez następne 6-18 miesięcy przechodzą prawidłowo kolejne etapy rozwoju psychomotorycznego. Później następuje u dziewcząt okres stagnacji, a następnie dochodzi do szybkiego cofania się nabytych już umiejętności werbalnych i ruchowych. Klasycznym objawem wyróżniającym tę chorobę jest utrata umiejętności celowego posługiwania się rękoma, która jest zastępowana powtarzanymi stereotypowymi ruchami rąk. Ponadto przed upływem 18.-24. miesiąca życia u wielu chorych dziewczynek pojawiają się napady krzyku i niemożliwego do uciszenia płaczu. Występują ponadto cechy autyzmu, napady przypominające u starszych dzieci ataki panicznego lęku, bruksizm, epizody bezdechu i/lub hiperwentylacji, chwiejny chód, drżenia i nabyta mikrocefalia. Po opisanym okresie szybkiego cofania się w rozwoju psychomotorycznym rozpoczyna się względnie stabilny okres choroby, jednak z wiekiem pojawia się dystonia oraz zniekształcenia stóp i dłoni. Drgawki występują u 50% dziewcząt dotkniętych zespołem Retta, najczęściej w postaci napadów uogólnionych drgawek toniczno-klonicznych oraz drgawek częściowych złożonych. Wraz ze stabilizacją choroby zwiększa się częstotliwość napadów drgawkowych. Chore dziewczęta zwykle osiągają wiek dorosły, jednak częstość występowania nagłych niewyjaśnionych zgonów jest w tej populacji znacząco wyższa, niż u dziewcząt zdrowych w odpowiednim wieku. Coraz częściej obserwuje się nietypowe postaci zespołu Retta ze względu na wykrycie mutacji genu MECP2 u osób, u których uprzednio rozpoznawano autyzm, niewielkiego stopnia upośledzenie zdolności uczenia się, klinicznie jawny lecz niepotwierdzony badaniami molekularnymi zespół Angelmana lub opóźnienie umysłowe z towarzyszącym wzrostem napięcia mięśni lub ich drżeniem. Kliniczne cechy zespołu Retta rozpoznano u chłopców z kariotypem 47,XXY oraz postzygotycznymi mutacjami genu MECP2, będącymi przyczyną mozaicyzmu. U chłopców o kariotypie 46,XY z mutacją genu MECP2 zwykle stwierdza się encefalopatię noworodkową o przebiegu na tyle ciężkim, że dzieci umierają przed upływem drugiego roku życia. Rozpoznanie/badania. Rozpoznanie zespołu Retta opiera się na stwierdzeniu występowania jego klinicznych kryteriów, które zostały ustalone dla schorzenia o klasycznym przebiegu i/lub wynikach badań molekularnych dotyczących genu MECP2 (zlokalizowanego na chromosomie Xq28). Badania molekularne ujawniają obecność mutacji u około 80% dziewczynek z klasyczną postacią zespołu Retta i są już dostępne klinicznie. Poradnictwo genetyczne. Zespół Retta jest dziedziczony jako cecha dominująca sprzężona z chromosomem X. Prawie 99,5% przypadków występuje sporadycznie. Są one wynikiem mutacji de novo występującej u dziecka z zespołem Retta lub są następstwem wywołującej chorobę mutacji, odziedziczonej po jednym z rodziców, u którego występuje mozaicyzm w komórkach płciowych lub somatycznych. U matki-nosicielki mutacji może występować preferencyjna inaktywacja uszkodzonego chromosomu X, w wyniku czego kobieta jest klinicznie zdrowa lub ma tylko łagodne objawy choroby. Jeżeli u matki chorego dziecka stwierdza się tę samą mutację genu MECP2, co u niego, dla kolejnych dzieci ryzyko odziedziczenia zmutowanego allelu MECP2 w momencie poczęcia wynosi 50%. Jeżeli u rodzica nie wykryto tej mutacji, ryzyko dla kolejnych dzieci jest niskie. Nie można jednak wykluczyć mozaicyzmu komórek płciowych u obu rodziców nawet, jeżeli odpowiedzialnej za rozwój choroby mutacji genu MECP2 występującej u chorego dziecka nie stwierdzono w leukocytach jego rodziców. Badania prenatalne są dostępne dla ciężarnych z grupy ryzyka, jeżeli mutację genu MECP2 wykryto u jednego z członków jej rodziny. Warto podkreślić, że diagnostykę prenatalną powinno się proponować rodzicom, którzy mają już dziecko z zespołem Retta lub opóźnieniem umysłowym związanym z obecnością mutacji genu MECP2, niezależnie od tego, czy mutację wykryto u jednego z nich, czy nie, ponieważ nie można wykluczyć występowania u nich mozaicyzmu komórek płciowych. Diagnostyka
Rozpoznanie/badania. Rozpoznanie zespołu Retta opiera się na stwierdzeniu występowania jego klinicznych kryteriów, które zostały ustalone dla schorzenia o klasycznym przebiegu i/lub wynikach badań molekularnych dotyczących genu MECP2 (zlokalizowanego na chromosomie Xq28). Badania molekularne ujawniają obecność mutacji u około 80% dziewczynek z klasyczną postacią zespołu Retta i są już dostępne klinicznie. Rozpoznanie kliniczne
W roku 1988, na długo przed wyjaśnieniem genetycznych uwarunkowań schorzenia, naukowcy z grupy roboczej poświęconej temu zagadnieniu [Rett Syndrome Diagnostic Criteria Work Group] wysunęli następujące kryteria rozpoznania klinicznego zespołu Retta:
*Kryteria kliniczne przedstawione w punktach 1 i 3 mogą nie odnosić się do głęboko upośledzonych dziewczynek; pozostałe kryteria nie mają zastosowania u dziewcząt dotkniętych schorzeniem w stopniu lekkim i będących nosicielkami mutacji genu MECP2. Istnieją jednak pewne ograniczenia co do rozpoznania klinicznego schorzenia. Po pierwsze, postawione rozpoznanie kliniczne można uznać za wstępne aż do osiągnięcia przez pacjentkę wieku 2-5 lat, ponieważ do tego czasu powinna przejść kilka stadiów choroby (wymienionych poniżej w tabeli 2). Ponadto obraz kliniczny RS jest dosyć zmienny: tak zwane nietypowe postaci RS mogą mieć przebieg bardziej łagodny lub cięższy, niż w przypadku klasycznego fenotypu RS [Hagberg 1995]. W przypadku odmiany RS o cięższym przebiegu nie występuje w ogóle okres prawidłowego rozwoju, a wcześnie pojawiają się takie objawy, jak wrodzone obniżenie napięcia mięśniowego oraz skurcze. U dziewcząt o fenotypie odpowiadającym łagodniejszej postaci schorzenia ("forme fruste") dochodzi do mniejszego stopnia cofania się w rozwoju, a opóźnienie umysłowe jest mniejszego stopnia [Hagberg 1989]. U innych dzieci dochodzi do głębszego cofania się w rozwoju dopiero po trzecim roku życia. Dzieci te tracą umiejętność posługiwania się rękoma i pojawiają się u nich drgawki, lecz zachowują pewną umiejętność werbalnego porozumiewania się i chodzenia [Zappella i wsp. 1998]. W praktyce fenotypy ujawniające się u nosicieli mutacji genu MECP2 obejmują zarówno zespoły objawowe zbliżone do RS, encefalopatie noworodkowe, zespoły opóźnienia umysłowego u płci męskiej, jak i nieznacznego stopnia zaburzenia uczenia się u dorosłych kobiet. Badania
Badania laboratoryjne nie są przydatne w diagnostyce zespołu Retta, ponieważ nie ma zaburzeń biochemicznych charakterystycznych dla tej jednostki. Stężenia kwasu moczowego, miedzi i ceruloplazminy w surowicy zwykle mieszczą się w zakresie wartości prawidłowych, podobnie jak stężenia aminokwasów, lipidów, kwasu mlekowego i pirogronowego, a także stężenia długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w osoczu. Oznaczenia aktywności enzymów lizosomalnych, stężeń kwasów organicznych w moczu, a także glukozy, białka i cytozy w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) także w większości przypadków nie wykazują odchyleń od normy. Istnieją wprawdzie doniesienia o stwierdzeniu nieprawidłowych stężeń metabolitów amin biogennych oraz beta-endorfin w płynie mózgowo-rdzeniowym osób chorych na zespół Retta, jednak żadne z wymienionych odchyleń nie jest w tej jednostce chorobowej zjawiskiem stałym [Percy 1997]. Pewne odchylenia w zapisie EEG występują u wielu chorych na RS, nie są jednak charakterystyczne wyłącznie dla tego zespołu, więc nie można ich uznać za kryterium diagnostyczne. Niemniej jednak należy wspomnieć, że w EEG we wczesnym okresie choroby odnotowuje się zwolnienie dominującego rytmu w okolicy potylicznej oraz rytmu podstawowego z występowaniem iglic lub ostrych wyładowań w czasie snu. W okresie cofnięcia w rozwoju w zapisie EEG stwierdza się zanik rytmu dominującego w okolicy potylicznej, dalsze spowolnienie rytmu podstawowego oraz zanik zapisu charakterystycznego dla fazy NREM (snu wolnofalowego). Rytmy teta i delta są znacząco zwolnione z wieloogniskowymi iglicami oraz wyładowaniami falowymi. Zapis video/EEG wykazuje częste epizody bezdechu i hiperwentylacji, śmiechu, krzyku oraz „nieobecnego” zapatrzenia. Napadowym wyładowaniom ogniskowym w zapisie EEG towarzyszą zwykle ogniskowe napady drgawek klonicznych, odchylanie głowy lub oczu, a czasem także bezdech. Wyładowaniom uogólnionym towarzyszą często epizody „nieobecności” oraz skurcze zginaczy. Badania genetyczne
Analiza mutacji. Badania molekularne genu MECP2(w locus Xq28) wykonuje się dla potwierdzenia rozpoznania u chorych na klasyczną postać zespołu Retta. Jest to również metoda ustalenia rozpoznania u chorych na nietypowe postaci RS oraz u członków rodziny (mężczyzn i kobiet) z izolowanym opóźnieniem umysłowym lub zaburzeniami typu autystycznego. Dwukierunkowe sekwencjonowanie całego regionu kodującego genu MECP2 ujawnia obecność mutacji, będących podłożem choroby, u prawie 80% chorych na klasyczną postać zespołu Retta [Amir i wsp. 1999, Wan i wsp. 1999, Amano i wsp. 2000, Amir i wsp. 2000, Bienvenu i wsp. 2000, Cheadle i wsp. 2000, Huppke i wsp. 2000, Kim & Cook 2000, Obata i wsp. 2000, Orrico i wsp. 2000, Xiang i wsp. 2000]. Dostępne badania kliniczne obejmują sekwencjonowanie bezpośrednie lub połączonymi metodami wysokosprawnej chromatografii cieczowej z denaturacją (denaturing high performance liquid chromatography, DHPLC) oraz analizy sekwencjyjnej [Buyse i wsp. 2000, Hoffbuhr i wsp. 2001]. Należy zwrócić uwagę na konieczność ustalenia, czy wykryta zmiana sekwencji jest mutacją odpowiedzialną za rozwój choroby, czy też przejawem łagodnego w skutkach polimorfizmu. Mutację można uznać za przyczynę choroby, jeżeli w piśmiennictwie istnieją doniesienia o wykryciu jej jako mutacji de novo u osoby chorej na RS lub jeżeli jest to mutacja typu obcięcia, która zaburza funkcjonowanie genu.
Inaktywacja chromosomu X (X chromosome inactivation, XCI). Badania inaktywacji chromosomu X nie są wykonywane rutynowo. Wykonuje się je w sytuacjach szczególnych, na przykład w rodzinie, w której kilkoro dzieci ma różne fenotypy wskutek odmiennych mutacji genu MECP2, a ich matka nie ma objawów choroby. W takiej sytuacji często okazuje się, że matka faktycznie jest nosicielką mutacji genu MECP2, która występuje u chorych członków rodziny, ale wskutek korzystnego dla niej układu inaktywacji chromosomu X nie wykazuje żadnych objawów klinicznych. Badań XCI nie wykonuje się w celu ustalenia rozpoznania u kobiet z grupy ryzyka, u których ewentualne nosicielstwo można ustalić na podstawie stwierdzenia mutacji genu MECP2 identycznej, jak u chorego członka rodziny lub jej braku. Zaburzenia uwarunkowane genetycznie
Encefalopatia noworodkowa. Chłopcy noszący mutacje genu MECP2 zwykle cierpią na ciężką encefalopatię noworodkową i umierają przed upływem drugiego roku życia [Schanen i wsp. 1998, Wan i wsp. 1999]. Opóźnienie umysłowe sprzężone z chromosomem X. Częstość występowania mutacji genu MECP2 w populacji osób opóźnionych umysłowo dopiero staje się przedmiotem badań [Couvert i wsp. 2001]. Chłopcy będący nosicielami mutacji genu MECP2 mogą dożyć wieku dorosłego wykazując opóźnienie umysłowe stopnia umiarkowanego do głębokiego, zaburzenia w rozwoju mowy oraz zaburzenia poruszania (np. drżenia, bradykinezje). Ci chłopcy nie przechodzą najpierw okresu prawidłowego rozwoju [Orrico i wsp. 2000, Couvert i wsp. 2001]. Kilku rodzajów mutacji genu MECP2 stwierdzonych u chłopców z opóźnieniem umysłowym nie znaleziono dotychczas u dziewczynek chorych na zespół Retta. Obraz kliniczny
Klasyczna postać zespołu Retta
Dziewczynki z RS rodzą się zwykle bez powikłań, a ich okres noworodkowy i wczesnego rozwoju psychomotorycznego prze pierwsze 6-18 miesięcy życia przebiegają właściwie prawidłowo. Retrospektywna analiza danych wykazuje jednak, że większość z tych dzieci ma umiarkowanie obniżone napięcie mięśniowe. Opisuje się je jako dzieci o słabym odruchu ssania, cicho płaczące i bardzo spokojne. Spowolnienie wzrostu głowy obserwuje się już w wieku trzech miesięcy, a wymiary mózgowia mogą być ostatecznie nawet o 30% mniejsze niż u dzieci zdrowych. Następnie rozpoczyna się krótki okres stagnacji rozwoju, a po nim dochodzi do szybkiej regresji mowy i zdolności ruchowych. Cechą wyróżniającą chore na RS jest utrata umiejętności celowego posługiwania się rękoma i pojawienie się powtarzanych stereotypowych ruchów rąk. Większość rodziców odnotowuje u dzieci napady krzyku oraz niemożliwego do uciszenia płaczu pojawiające się przed upływem 18-24 miesięcy [Coleman i wsp. 1988]. Wśród objawów dodatkowych należy wymienić cechy autystyczne, napady przypominające ataki lęku, bruksizm, epizody bezdechu i/lub hiperwentylacji, drgawki, ataksję i apraksję chodu, drżenia i nabytą mikrocefalię. Często występuje nawracający zez zbieżny i obserwuje się zaburzenia naczynioruchowe, zwłaszcza w obrębie kończyn dolnych. Po tym okresie szybkiego pogorszenia się stanu dziecka choroba przechodzi w fazę stosunkowo ustabilizowaną, ale wraz z wiekiem u wielu dziewcząt rozwija się dystonia oraz zniekształcenia dłoni i stóp. Główne objawy zespołu Retta oraz obraz ich kształtowania się świadczą o tym, że nieprawidłowy rozwój kory mózgowej w okresie późnego dzieciństwa jest wynikiem zaburzeń mechanizmów regulacji okolic podkorowych, pnia mózgu, jąder podstawy przodomózgowia oraz zwojów podstawy mózgu. Na zajęcie pnia mózgu przez proces chorobowy wskazują liczne zaburzenia czynnościowe obserwowane u chorych na RS: zaburzenia oddychania, częstości akcji serca, połykania, obwodowe zaburzenia naczynioruchowe, zaburzenia snu, perystaltyki, wydzielania śliny oraz zdolności rozróżniania bodźców bólowych. Objawy te wskazują na dysregulację napięcia układu autonomicznego, niemożność kontroli impulsacji nerwu błędnego (należącego do układu przywspółczulnego) oraz rytmu oddechowego, co świadczy o niedojrzałości ośrodka regulującego oddychanie. Dziewczęta chore na zespół Retta zwykle są niskiego wzrostu, u 85-90% z nich występują nasilające się z wiekiem zaburzenia wzrastania oraz stopniowo postępujące wyniszczenie [Motil i wsp. 1998], prawdopodobnie częściowo uwarunkowane brakiem koordynacji odruchów gardłowych i motoryki dalszych odcinków przewodu pokarmowego, co prowadzi do niedożywienia [Motil i wsp. 1999]. Zaburzenia perystaltyki jelit, zaparcia oraz czynnościowe rozdęcie okrężnicy występują u wielu chorych. W skrajnych przypadkach zdarza się także niedrożność kałowa, skręt jelita lub jego uwięźnięcie [Budden 1997]. Międzynarodowe Stowarzyszenie Zespołu Retta (The International Rett Syndrome Association) odnotowało również ostatnio kolejny znaczący problem zdrowotny u chorych, jakim są zaburzenia czynności pęcherzyka żółciowego z tworzeniem kamieni żółciowych. Częstość występowania tych zaburzeń u chorych na RS jest wyższa, niż w populacji dzieci zdrowych. Napady drgawkowe występują u 50% dziewcząt chorych na zespół Retta. Najczęściej występują uogólnione drgawki toniczno-kloniczne oraz częściowe złożone [Witt-Engerstrom 1992]. Dodatkowym przejawem aktywności drgawkowej są ogniskowe napady kloniczne, odchylanie głowy lub oczu i/lub bezdech [Glaze i wsp. 1998]. Drgawki występują częściej w fazie ustabilizowanej choroby, a w końcowej fazie upośledzenia motorycznego częstość występowania napadów zmniejsza się. Aktywność opisywana jako drgawki może nie być związana z przebiegiem krzywych EEG charakterystycznym dla napadów drgawkowych i odwrotnie, zaburzenia EEG odpowiadające napadom drgawkowym nie zawsze są odnotowywane przez rodziców dziecka jako rzeczywiste drgawki [Glaze i wsp. 1998]. U chorych dziewcząt często występuje osteoporoza, nawet w bardzo wczesnym wieku, prawdopodobnie jako skutek nieprawidłowości procesu kształtowania się kośćca. Zwiększa to ryzyko występowania złamań [Budden & Gunness 2001]. Dziewczęta z RS zwykle osiągają wiek dorosły, jednak liczba nagłych, niewyjaśnionych zgonów jest w tej populacji wyższa, niż u ich zdrowych rówieśniczek [Kerr & Julu 1999]. Nagłe zgony mogą być po części związane z wyższą w tej populacji częstością występowania przedłużonych skorygowanych odstępów QT, zaburzeń załamka T oraz mniejszą zmiennością częstości akcji serca [Sekul i wsp. 1994, Guideri i wsp. 1999]. Nietypowe postaci zespołu Retta
Kobiety z choroba o łagodnym przebiegu. Mutacje genu MECP2 wykryto u kobiet chorych na odmianę zespołu Retta, niewielkiego stopnia trudnościami w uczeniu się, a także u kilku kobiet bez objawów chorobowych, u których występuje korzystny układ inaktywacji chromosomu X [Wan i wsp. 1999, Amir i wsp. 2000]. Mutacje genu MECP2 wykryto obecnie także u osób z dotychczasowym rozpoznaniem autyzmu, niewielkiego stopnia trudnościami w uczeniu się, osób o sugestywnym obrazie klinicznym, ale bez potwierdzonego badaniami molekularnymi rozpoznania zespołu Angelmana lub opóźnionych umysłowo ze spastycznością mięśni lub drżeniami. Ponieważ mutacje genu MECP2 i ich wpływ na organizm został lepiej poznany, możliwe będzie scharakteryzowanie poszczególnych fenotypów związanych z występowaniem określonych mutacji genu. Mężczyźni. Kryteria kliniczne rozpoznania zespołu Retta stwierdzono u mężczyzn z kariotypem 47,XXY [Leonard i wsp. 2001] oraz mozaicyzmem komórkowym, posiadających linie komórkowe obarczone mutacjami genu MECP2 powstałymi w pozygotycznym okresie rozwoju [Clayton-Smith i wsp. 2000]. Mężczyźni o kariotypie 46,XY mogą jednak również być nosicielami mutacji genu MECP2 (patrz rozdział Zaburzenia uwarunkowane genetycznie). Korelacje genotypowo-fenotypowe
Badania poświęcone korelacjom genotypowo-fenotypowym jak dotychczas przynosiły sprzeczne wyniki.
Istotne jest, aby lepiej poznać funkcje genu MECP2 oraz przeprowadzić więcej badań klinicznych z grupami kontrolnymi, zanim wyciągnięte zostaną jakiekolwiek wnioski co do wpływu rodzaju mutacji na fenotyp osoby chorej. Częstość występowania
Częstość występowania zespołu Retta jest szacowana na 1:10.000 do 1:15.000. Diagnostyka różnicowa
Obecność mutacji genu MECP2 należy wziąć pod uwagę u niemowląt płci męskiej z obniżonym napięciem mięśniowym lub skurczami mięśni. Rozpoznanie ceroido-lipofuscynozy neuronalnej wieku niemowlęcego (zespół Haltia-Santavuori) należy wziąć pod uwagę u niemowląt z utratą nabytych wcześniej umiejętności ruchowych i napadami drgawkowymi, demencją i spastycznością. U tych dzieci stwierdza się jednak zwyrodnienie siatkówki i ślepotę, której nie maja chorzy na zespół Retta. Szybki rozwój objawów tego zespołu chorobowego, zapis EEG oraz obraz radiologiczny czaszki pozwala na zróżnicowanie tej jednostki z zespołem Retta. Ostateczne rozpoznanie ceroido-lipofuscynozy neuronalnej wieku niemowlęcego opiera się na wyniku badania biopsji tkankowej w mikroskopie elektronowym, oznaczeniu aktywności enzymu tioesterazy palmitoilo-proteinowej 1 (PPT1) lub wykryciu mutacji genu CLN1. Chorym na zespół Retta zwykle przypisuje się rozpoznanie autyzmu, szczególnie, jeżeli nie mają mikrocefalii, drgawek lub kifoskoliozy. Jak wspomniano wyżej, mutacje genu MECP2 wykryto już także u chorych na klasyczny autyzm. Jak dotąd nie ustalono kryteriów klinicznych, które mogłyby pomóc w różnicowaniu poszczególnych przyczyn autyzmu. Należy rozważyć ponadto rozpoznanie zespołu Angelmana (AS). W tym przypadku chorzy wykazują również opóźnienie umysłowe, drgawki, ataksję, stereotypowe ruchy rąk oraz mikrocefalię. Zjawisko regresji w rozwoju jest objawem pomocnym w różnicowaniu zespołów Retta i Angelmana pod względem klinicznym, jednak pojawiające się napady drgawkowe mogą być na tyle ciężkie, że obraz chorego może sugerować cofnięcie w rozwoju. Z drugiej strony, napady drgawkowe w zespole Angelmana są zwykle znacznie trudniejsze do opanowania. Badania molekularne potwierdzają rozpoznanie zespołu Angelmana u prawie 90% pacjentów. Chorzy na zespół Retta w późniejszych fazach choroby, chłopcy ze spastycznością, ciężko wyniszczeni I głęboko opóźnieni umysłowo często otrzymują rozpoznanie porażenia mózgowego. Dokładne zebranie wywiadu dotyczącego rozwoju we wczesnym okresie dzieciństwa oraz wyniki badań molekularnych genu MECP2 pozwalają dotrzeć do właściwego rozpoznania. Leczenie
Nie znaleziono dotychczas metod leczniczych, które mogłyby poprawić stan neurologiczny chorych na zespół Retta. W badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą oceniano wpływ podawania L-karnityny. Aczkolwiek rodzice i opiekunowie chorych dzieci obserwowali poprawę ich stanu ogólnego [Ellaway i wsp. 1999], nie odnotowano jednak obiektywnie znaczącej poprawy klinicznej. Wdrożono również próby leczenia doustnym antagonistą receptorów opioidowych, naltreksonem, ze względu na obserwowane u chorych zwiększenie stężenia opioidów w płynie mózgowo-rdzeniowym. Wprawdzie zmniejszyła się częstość występowania zaburzeń oddychania i osiągnięto pewien efekt uspokajający, skuteczność tej metody leczenia pozostaje dyskusyjna [Percy i wsp. 1994]. Obecnie leczenie chorych na zespół Retta koncentruje się metodach wspomagających i objawowych. Na przykład w przypadkach pobudzenia do pewnego stopnia skuteczny okazał się być risperidon podawany w małych dawkach oraz selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Klinicyści mają również do dyspozycji wodzian chloralu, hydroksyzynę, difenhydraminę, a także melatoninę. U chorych ze sztywnością mięśni można stosować preparaty karbidopa/lewodopa, jednak ich skuteczność nie została udowodniona. Melatonina wpływa łagodząco na zaburzenia snu [Budden 1997, McArthur & Budden 1998]. Jeżeli dieta nie jest wystarczającą metodą regulowania zaparć u chorego dziecka, korzystny wpływ może mieć zastosowanie preparatu Miralax (glikol polietylenowy), który jest lepiej tolerowany, niż preparaty wodorotlenku magnezu. Podaż dużej ilości płynów, stosowanie diety bogatej w błonnik oraz sporadyczne podawanie środków rozluźniających stolec to skuteczne metody zapobiegania ostrym zaburzeniom perystaltyki jelit. Leki przeciwrefluksowe, posiłki o mniejszej objętości a dużej wartości odżywczej oraz odpowiednie układanie dziecka w czasie i po posiłkach pozwala zmniejszyć nasilenie refluksu żołądkowo-przełykowego. Zapis video/EEG jest optymalna metoda uzyskiwania informacji na temat występowania napadów drgawkowych i konieczności stosowania leków przeciwpadaczkowych. W zapobieganiu skoliozom i deformacjom ciała oraz zachowywaniu ocalałych umiejętności ruchowych znaczącą rolę odgrywają fizykoterapia i terapia zajęciowa. Intensywna komunikacja z chorym dzieckiem, hipoterapia, nauka pływania oraz muzykoterapia również wywierają w wielu przypadkach korzystne efekty [Budden 1997]. Poradnictwo genetyczne
Poradnictwo genetyczne to proces informowania poszczególnych osób i członków rodzin na temat natury, sposobu dziedziczenia oraz konsekwencji genetycznie uwarunkowanych zaburzeń, co ma na celu pomoc tym osobom w podejmowaniu świadomych decyzji natury medycznej i osobistej. W poniższym rozdziale przedstawiono problemy oceny ryzyka genetycznego oraz zastosowania wywiadu rodzinnego i badań genetycznych w ujawnianiu cech genetycznych u poszczególnych członków rodziny. Zamierzeniem autorów nie było podejmowanie wszystkich zagadnień osobistych i kulturowych, w obliczu których mogą stawać pacjenci, ani też przejmowanie zadania specjalistycznej indywidualnej konsultacji genetycznej. —ED. Sposób dziedziczenia
Zespół Retta jest dziedziczony jako cecha dominująca sprzężona z chromosomem X. Ryzyko dla członków rodziny chorego
Rodzice chorej.
Rodzeństwo chorej. Ryzyko dla rodzeństwa chorej dziewczynki jest uzależnione od genotypów rodziców.
Potomstwo chorej. Odnotowano jeden przypadek kobiety chorej na klasyczna postać zespołu Retta, która urodziła dziewczynkę z tym samym obrazem choroby. Płodne są również kobiety chore na RS o niewielkim nasileniu. Szansa odziedziczenia mutacji odpowiedzialnej za rozwój choroby wynosi 50% dla każdego dziecka kobiety, będącej nosicielką tej mutacji. U córek, które odziedziczą mutację istnieje znacznego stopnia ryzyko rozwoju klasycznej postaci zespołu Retta, aczkolwiek korzystny układ inaktywacji chromosomu X może spowodować ujawnienie się łagodniejszego fenotypu choroby. U synów, którzy odziedziczą mutację może rozwinąć się ciężka encefalopatia noworodkowa lub, jeśli przeżyją pierwszy rok, zespół głębokiego opóźnienia umysłowego. Problemy związane z poradnictwem genetycznym
Mężczyźni. Nie odnotowano przypadków posiadania dzieci przez nosiciela mutacji genu MECP2. Banki DNA. Banki materiału genetycznego przechowują DNA, pobrane zwykle z krwinek białych, w celu jego ewentualnego późniejszego wykorzystania. Ponieważ w przyszłości prawdopodobnie metodologia oraz stan wiedzy na temat genów, mutacji I chorób ulegnie znacznemu rozwojowi, należy wziąć pod uwagę możliwość przechowania DNA zwłaszcza, że czułość obecnie stosowanych testów nie sięga 100%. W rozdziale Banki DNA zamieszczone są informacje na temat instytucji przechowujących go. Badania prenatalne
Ciążą u kobiet ze stwierdzoną mutacją genu MECP2. Można zaoferować badanie prenatalne DNA wyekstrahowanego z komórek płodu uzyskanych drogą amniocentezy w 16.-18. tygodniu ciąży * lub przez pobranie kosmówki (chorionic villus sampling, CVS) w 9.-11. tygodniu ciąży. Jeżeli płód płci męskiej jest nosicielem mutacji genu MECP2, ma szansę przeżycia jedynie jako dziecko obarczone zespołem głębokiego opóźnienia umysłowego. Fenotyp dziecka płci żeńskiej noszącego tę sama mutację jest trudny do przewidzenia – dziewczynka może być zupełnie zdrowa, ale też może mieć ciężką postać choroby. Ciąża w rodzinie, która ma już jedno dziecko obarczone zespołem Retta lub opóźnieniem umysłowym związanym z obecnością mutacji genu MECP2. Jeżeli odpowiedzialnej za rozwój choroby mutacji genu MECP2 występującej u chorego dziecka nie wykryto w leukocytach rodziców, nie można jednak wykluczyć występowania u jednego z nich mozaicyzmu komórek płciowych. Z tego względu powinno się proponować diagnostykę prenatalną niezależnie od stanu ewentualnego nosicielstwa mutacji przez każde z rodziców. * Wiek ciążowy oznacza liczbę miesięcy księżycowych liczoną od pierwszego dnia ostatniej miesiączki lub na podstawie badań ultrasonograficznych. Podstawy molekularne
Patogeneza zmian molekularnych
Białko jądrowe MeCP2, jak jest obecnie przyjęte, pośredniczy w procesach wygaszania na poziomie transkrypcji i regulacji epigenetycznej ilości metylowanego DNA poprzez swój związek z heterochromatyną bogatą w 5-metylocytozynę (5-mC) [Nan i wsp. 1998, Tate i wsp. 1996]. Domena wiążąca metylo-CpG (MBD) białka MeCP2 łączy się z dinukleotydami CpG symetrycznie metylowanymi. Domena represji transkrypcji (TRD) wchodzi w interakcję z korepresorem Sin3A i wspólnie powodują rekrutację deacetylaz histonów [Jones i wsp. 1998, Nan i wsp. 1998, Ng & Bird 1999]. Kiedy reszty lizynowe rdzeni histonów H3 i H4 ulegają deacetylacji, zmienia się struktura chromatyny, co umożliwia dostęp aparatu transkrypcyjnego do DNA. Represja zależna od metylacji DNA jest zjawiskiem istotnym w procesach inaktywacji chromosomu X oraz imprintingu genomowego. Białko MeCP2 występuje we wszystkich tkankach organizmu i, jak się sądzi, spełnia funkcję globalnego represora transkrypcji [D'Esposito i wsp. 1996, Nan i wsp. 1998, Coy i wsp. 1999]. Zgodnie z obserwacja sporadycznego występowania zespołu Retta, większość mutacji genu MECP2 powstaje de novo. Główna hipoteza zakłada, że dysfunkcja białka MeCP2, uwarunkowana mutacjami TRD lub MBD, zaburza precyzyjne procesy ekspresji genów w czasie ontogenezy. Niektóre mutacje dotyczą regionów kodujących reszty odpowiedzialne za wiązanie z DNA, a inne mogą zaburzać strukturę natywną białka i/lub jego interakcje z innymi białkami. Udokumentowane mutacje typu nonsensownego, zmiany ramki odczytu oraz łączenia, z których większość dotyczy regionów dystalnych w stosunku do kodonów MBD, są prawdopodobnie powodem przedwczesnego kończenia syntezy łańcucha białkowego. Krótsze białka mogą zachować zdolność wiązania z metylowanym DNA, jednak nie wchodzą w interakcję z korepresorem Sin3A. Możliwe także, że mutacje dotyczące regionów kodujących koniec C łańcucha białkowego uniemożliwiają zupełnie jego wiązanie z DNA [Chandler i wsp. 1999]. W obu przypadkach kompleks wygaszający nie jest prawidłowo skonstruowany, a docelowe geny nie ulęgną pełnemu wygaszeniu. Zastanawiający jest fakt, że białko znajdujące się we wszystkich tkankach organizmu jest główną determinantą fenotypu neurologicznego choroby. Mózgowie może być bardziej podatne na upośledzenie funkcji białka MeCP2 lub mogą występować różnice poziomu ekspresji tkankowej MeCP2. W rzeczywistości występują różne transkrypty o odmiennej ekspresji w rozwijającym się mózgowiu. Z drugiej strony, zważywszy na fakt, że neurony są komórkami pomitotycznymi, mogą być w większym stopniu podatne na zaburzenia funkcji białka MeCP2. Aby wyjaśnić patogenezę zespołu Retta, konieczna jest w pierwszym rzędzie identyfikacja genów docelowych dla prawidłowego białka MeCP2. Aczkolwiek jest ono uniwersalnym represorem transkrypcji, nie jest jasne, czy MeCP2 bierze udział w wyciszaniu określonych genów, przenoszonych sekwencji powtarzalnych, czy też obu z nich [Nan i wsp. 1998, Bird & Wolffe 1999]. Dysfunkcja białka MeCP2 może powodować nadmierny “szum” podczas transkrypcji ze względu na obecność sekwencji powtarzalnych lub błędną ekspresję określonych genów. Zestaw objawów u chorych na klasyczną postać zespołu Retta i ich powtarzalność u różnych pacjentów sugeruje, że schorzenie może być uwarunkowane zaburzeniem funkcjonowania niewielkiej liczby genów. Badania czynnościowe poszczególnych typów mutacji oraz analiza modelu zwierzęcego zespołu Retta powinny wnieść wiele nowego do aktualnego stanu wiedzy na temat patogenezy tego schorzenia oraz wyjaśnić, w jaki sposób dochodzi do zaburzenia procesów zależnych od metylacji DNA. Dwie grupy badaczy wyhodowały myszy z defektem MeCP2. Samce tych myszy rodzą się żywe, następnie pojawiają się u nich drżenia i stają się mało aktywne, mają też małe mózgi. Zwykle umierają w wieku 8-12 tygodni [Chen i wsp. 2001, Guy i wsp. 2001]. Delecja genu Mecp2 wyłącznie w neuronach myszy powoduje powstanie fenotypu bardzo zbliżonego do tego, który występuje w przypadku delecji Mecp2 we wszystkich komórkach organizmu [Chen i wsp. 2001]. Oznacza to, że pomimo zasadniczej (lub jednej z wielu) funkcji białka MeCP2 jako uniwersalnego represora transkrypcji, działanie to może mieć znaczenie podstawowe w komórkach nerwowych.
Źródła
Baza GeneReviews zawiera dane dotyczące wybranych organizacji krajowych oraz źródeł informacji dostępnych dla czytelnika. GeneReviews nie ponosi odpowiedzialności za informacje dostarczone przez inne organizacje. -ED. · The International Rett Syndrome Association (IRSA) · Rett Syndrome Research Foundation · NCBI Genes and Disease Webpage Piśmiennictwo
About GeneReviews Custom Searches Cytowane publikacje
Praca poglądowa
Autorzy
Vicky L Brandt Powrót do listy kategorii | ||||||||||||||||||||||||
 |  | |||||||||||||||||||||||||
| Copyright 2002-2003 akson.org. Wszelkie prawa zastrzeżone. |