Przegląd wczesnych dowodów klinicznych na nieprawidłowości powodujące zespół Retta.

W prowadzonym przez Quarries Monitoring Unit w Glasgow badaniu ankietowym o nazwie The British Isles Rett Survey (Badanie ankietowe przypadków zespołu Retta na Wyspach Brytyjskich) odnotowano do dnia dzisiejszego 630 zgłoszonych przypadków zespołu Retta. Wiele rodzin dostarcza szczegółowe coroczne kwestionariusze zdrowotne zawierające informacje na temat umiejętności osób z zespołem Retta, ich stanu zdrowia oraz przeżywalności. Brytyjskie stowarzyszenie na rzecz chorych z zespołem Retta – UK Rett Syndrome Association – organizuje dwa razy do roku 2-3-dniowe dni kliniczne oraz coroczne konferencje z rodzinne, stwarzając niepowtarzalną okazję do spotkania się z tymi rodzicami i chorymi dziewczynkami. Niniejszy praca przeglądowa oparta jest na tych właśnie rozmowach, wspomnianej ankiecie oraz badaniach, które je poprzedzały oraz z nich wynikły.

Opisując odkryty przez siebie zespół, Andreas Rett (1) nie tylko przysłużył się cierpiącym na niego osobom niepełnosprawnym oraz ich opiekunom, ale także dał naukowcom unikalna okazję do pełniejszego zrozumienia mózgu poprzez badanie choroby, która – mówiąc w przenośni – dokonuje sekcji rozwijającego się układu nerwowego.

Klasyczny zespół Retta rozpoczyna się bardzo wcześnie. Wśród uważnych obserwatorów panuje powszechna zgoda co do tego, że choroba atakuje dziewczynki zanim jeszcze rozpocznie się u nich regresja, pomimo tego, że wyglądają one jeszcze normalnie i robią wczesne postępy, które znajdują się w zakresie wartości ogólnie przyjętych za prawidłowe. Rett opisywał trudności z karmieniem u 30% chorych oraz opóźniony rozwój od 9. miesiąca życia. Nomura (2) zauważył opóźnienie w osiąganiu „kamieni milowych” rozwoju ruchowego oraz brak reagowania przed osiągnięciem pierwszego miesiąca życia, kwalifikując to jako objaw autystyczny. My jednak obserwowaliśmy (3) niemowlęta, które lubią, jak się je przytula i które były pogodne i spokojne, co sugerowało raczej słabe rozumienie, a nie autyzm. Doświadczone rodziny mogą zgłaszać, że dzieci stają się „wiotkie”, że „szarpią się” lub nie uważają. Z nagrań wideo rejestrujących te wczesne stadia (dysponujemy ponad czterdziestoma takimi nagraniami) wynika, że owe preregresyjne dzieci są mało mobilne i wykonują one nadmierną liczbę repetytywnych ruchów kończyn i tułowia, słabo reagujących na okazje do zabawy. Nieprawidłowości te, choć bardzo jeszcze dyskretne i zwykle przeoczone w rutynowych badaniach kontrolnych prowadzonych przed osiągnięciem przez dziecko 9. miesiąca życia (4), oznaczają jednak początek choroby na długi czas przed pojawieniem się okresu regresji, manifestując się objawami kognitywnymi, nieprawidłowościami w ruchach celowych i dowolnych już na tak wczesnym etapie. Jeszcze przed ukończeniem 4. miesiąca życia może być widoczne opóźnienie wzrastania mózgu (obwód potyliczno-czołowy), do czego dołącza się w okresie wczesnego dzieciństwa ogólne spowolnienie wzrostu (2,3,5,6,7). Po ukończeniu 10. roku życia, w około 20% przypadków wystapuje skrócenie IV kości śródręcza (8). Panuje zgoda co do tego, aby z kategorii klasycznego zespołu Retta wyłączać przypadki oczywistego początku padaczki, gdyż napady padaczkowe same przez się mogą wywoływać regresję lub odzwierciedlać świeże uszkodzenie mózgu. Na taśmach wideo obserwuje się jednak nieznaczne drgania mięśni twarzy u kilku małych niemowląt z zespołem Retta. Rodzice wspominali o tych ruchach, budząc podejrzenie wczesnych niewykrytych napadów drgawkowych w innych przypadkach. Nie powinno to dziwić, biorąc pod uwagę korowy charakter schorzenia. W okresie przedregresyjnym wyniki badań EEG były prawidłowe, jednak Cooper sugeruje zmniejszoną reaktywność (informacja osobista).

Szczyt rozwoju, dziecko z zespołem Retta, osiąga zwykle około 9-12 miesiąca życia. Do zatrzymania rozwoju może dojść na wiele miesięcy przed tym, jak nałożą się pierwsze objawy regresji (9). Moment czasowy owego “szczytu” sugeruje, że dochodzi do zaburzenia przetwarzania w ośrodkach wyższych, gdyż właśnie w tym okresie życia – w późnym okresie niemowlęcym – sieci korowe podlegają szybkiemu dojrzewaniu, a ich wpływ zaczyna być coraz bardziej widoczny. Takie właśnie “szczyty” charakterystyczne są dla wielu dysplazji korowych, które poprzedza różnej długości okres prawidłowego rozwoju niemowlęcia. Prawidłowe niemowlę również rozwija się nierówno – można powiedzieć skokowo – co obecnie tłumaczy się reorganizacją dotychczasowych mechanizmów nerwowych w bardziej dojrzałe i lepiej dostosowujące się tryby działania (10). Wydaje się, że właśnie w trakcie takiej reorganizacji dziecko z zespołem Retta zatrzymuje się w rozwoju.

Istotną cechą zespołu Retta jest wysoki poziom umiejętności charakterystycznych dla okresu niemowlęcego – fakt, o którym często zapomina się spoglądając na dziecko z perspektywy późniejszej niepełnosprawności. Nasze nagrania wideo potwierdzają opowiadania rodzin chorych dziewczynek o wczesnych ruchach manipulacyjnych rączek oraz umiejętnościach porozumiewania się. Większość dziewczynek przed regresją wymawia kilka zrozumiałych słów, a niektóre nawet całe frazy. Bardzo często sięgają one po różne przedmioty i jedzą samodzielnie palcami, a czasem nawet łyżeczką. Niektóre potrafią budować z klocków, dopasowywać kształty do otworów oraz posługiwać się przełącznikami. Moim zdaniem umiejętności te pozostają w dużej części nienaruszone w życiu dorosłym, choć trudniej jest do nich dotrzeć, co może sugerować, że prawdopodobnie nie są za nie odpowiedzialne nieprawidłowe sieci neuronalne rozwijające się wskutek choroby, lecz jakieś mniej wyrafinowane i żywotniejsze mechanizmy, które pozostają nienaruszone pomimo rozpadu funkcjonowania ośrodków wyższych. Jest rzeczą oczywistą, że po okresie regresji u osoby z zespołem Retta mogą powrócić częściowo umiejętności używania rąk, a umiejętności porozumiewania się ulegają poprawie w miarę osiągania wieku dojrzałego. Zasób słów nigdy do końca nie zanika. Możliwe jest nauczenie dziecka korzystania z toalety, a podczas pływania, jazdy konnej, interakcji muzycznych czy zabawy obserwuje się ruchy spontaniczne, które można wykorzystać. Istnienie tych umiejętności stanowi okazję dla terapeuty, a dla neurologa wyzwanie. W jaki sposób osoby dotknięte takim upośledzeniem są wstanie nabyć te umiejętności i jak ten potencjał można wykorzystać? Jak to się dzieje, że mózg przechodzi z jednego poziomu opanowania umiejętności na wyższy?

Spośród wszystkich umiejętności, których w największym stopniu dotyka regresja, na szczególną uwagę zasługują umiejętności związane z jamą ustną. Chociaż Rett u kilku niemowląt stwierdził trudności z karmieniem, z naszych obserwacji wynika, że w okresie przedregresyjnym dzieci zwykle karmione są z powodzeniem. Większość niemowląt bez problemu rośnie i przechodzi na papkowate pokarmy, jedząc herbatniki i pokrojone jabłka. Po nadejściu regresji umiejętność ta często bezpowrotnie zanika. Charakterystyczna dla starszych dziewczynek jest nieumiejętność radzenia sobie z pożywieniem po włożeniu do buzi (Morton 11). Zaostrzenie zaburzenia ruchów dowolnych wydaje się być czynnikiem pogarszającym nieumiejętność radzenia sobie z pożywieniem w jamie ustnej oraz utratę mowy. Fakt, iż w zespole Retta najbardziej upośledzona jest wysoce skomplikowana kontrola nad mową i ruchami precyzyjnymi palców rąk oraz fakt, iż te właśnie czynności w najbardziej uderzający sposób zależą od ruchów mimowolnych wskazuje na poziom defektu przetwarzania oraz sugeruje istnienie efektu odhamowania/odkorowania, który ujawnia składowe ruchów repetytywnych, które z kolei w warunkach prawidłowych powinny być hamowane.

Cicha regresja jest cechą charakterystyczną zespołu Retta. Może ona mieć charakter nagły, powolny lub etapowy, z zaostrzeniami czasem ewidentnie wywołanymi trywialnymi infekcjami czy stresującymi wydarzeniami. Regresję tę charakteryzuje fakt, iż specyficzne umiejętności manipulacyjne rąk oraz umiejętności porozumiewania się zanikają, czemu nie towarzyszą inne objawy chorobowe czy widoczne napady drgawkowe. Gdy umiejętności te zanikną, regresja cofa się. Dziecko często jest zestresowane, związki z innymi ludźmi zanikają do tego stopnia, że pojawia się podejrzenie autyzmu. Również sen jest zaburzony. Niektóre dziewczynki po prostu przestają korzystać ze swych umiejętności, podczas gdy u większości chorych pojawiają się ewidentne zaburzenia napięcia mięśniowego, polegające na hipotonii lub dystonii oraz pojawieniu się ruchów mimowolnych całego ciała, przede wszystkim zaś w rąk i okolicy ust. Mimo, że indywidualne ruchy rąk mają po prostu charakter repetytywnedgo klepania czy ściskania, całość sprawia wrażenie repetytywnych „łamanych” gestów (6), podczas gdy język wykonuje nagłe, nieefektywne ruchy żujące. Z długotrwałych badań monitorujących wynika, że ruchy te nie są zależne od dziecka i ulegają one automatycznemu nasileniu przy agitacji dziecka (12,13). Do pojawienia się typowych dla zespołu Retta, występujących na zmianę, okresów hiperwentylacji i bezdechu dochodzi zwykle po pojawieniu się innych oznak regresji, co może mieć miejsce po kilkumiesięcznej a nawet kilkuletniej przerwie. Pod innymi względami dysrytmia ta zachowuje się w ten sam sposób, co ruchy mimowolne, sugerując ten sam patomechanizm. Zaburzeń równowagi i postawy ciała, również ulegających zaostrzeniu wskutek zaburzeń ruchowych, nie można określać mianem ataksji czy apraksji, gdyż nie da się w ich przypadku wykluczyć ubytków ruchowych czy czuciowych. Określenie „dyspraksja” wydaje się najmniej mylącym terminem.

Bez względu na to, czy po regresji pojawia się padaczka, zapis EEG staje się nieprawidłowy, ujawniając gromady fal wolnych oraz w niektórych przypadkach iglice. Mimo, że obraz jest charakterystyczny dla zespołu Retta (14), nie jest on jednak dla tego schorzenia diagnostyczny. Nieprawidłowości te najbardziej zaznaczone są podczas snu, a ich nasilenie zmniejsza się podczas pobudzenia dziecka (15,12). Panuje ogólna zgodność co do tego, że owa wstępna nieprawidłowa aktywność jest pochodzenia korowego, a rytmy podkorowe pojawiają się w późniejszym czasie. Nie we wszystkich przypadkach pojawiają się wskutek tego kliniczne napady drgawkowe, w związku z czym jest istotne, aby unikać niepotrzebnego leczenia farmakologicznego „obrazów EEG” lub powszechnie występujących niepadaczkowych napadów pustki (ang. vacant spells) (13). W razie wątpliwości dotyczących charakteru przypadków krótkotrwałej utraty przytomności należy wykonać ambulatoryjne badanie EEG.

Mimo, iż u dzieci, u których ma miejsce regresja nie stwierdzono żadnych biochemicznych zmian, istnieją doniesienia o przemijających zaburzeniach, które mogą być skutkiem dodatkowego stresu metabolicznego w tym krytycznym momencie rozwojowym (Blair, Clarke 11). Jest oczywiste, że w takich przypadkach wskazana jest dokładna diagnostyka, gdyż tego typu epizody mogą spowodować dodatkowe uszkodzenia, ale też poddawać się leczeniu. Podczas okresu regresji diagnostyka różnicowa zespołu Retta obejmuje szeroką listę schorzeń, w tym zwyrodnieniowych chorób metabolicznych, które należy wykluczać indywidualnie (16).

Po okresie regresji trudności dziewcząt i kobiet z zespołem Retta wydają się być prostą konsekwencją wczesnych problemów rozwojowych oraz poziomu umiejętności i wytrwałości fizykoterapeutów oraz jakości oferowanego aktywnego trybu życia oraz sposobu odżywiania. Większość dziewczynek z obniżonym napięciem mięśniowym wydaje się najbardziej narażona na rozwinięcie wczesnej hipertonii mięśniowej i trwałych deformacji ciała, jednak brak jest dotychczas dowodów potwierdzających rzeczywisty postęp choroby. Nie wydaje się, aby drogi piramidowe ulegały zwyrodnieniu (17) a związane z wiekiem zmiany wydają się odzwierciedlać w sposób seryjny istniejący już uprzednio problem. Charakterystyczny przebieg czasowy zespołu Retta wskazuje na rozwojowy charakter choroby.

Wnioski: Wczesne dowody kliniczne związane z zespołem Retta wskazują na stricte rozwojowy charakter schorzenia, które atakuje wyższe ośrodki odpowiedzialne za organizację myślenia i ruchu. Taki skutek może dawać defekt sieci neuronalnych zajmujących się przetwarzaniem informacji przychodzących, czego wczesną ofiarą pada rozwój ruchowy (13).

Nomura i Segawa od początku podejrzewali istnienie „defektu katecholaminowego”, który najpierw ujawniałby się w jądrach szwu, a następnie w rozwoju kory. Owa podwójna rola tych ważnych substancji neuroaktywnych nie wydaje się być nieprawdopodobna (2,11). Jednak szczegółowa neuropatologiczna praca Armstrong dostarczyła pierwsze dane laboratoryjne, dzięki którym możliwe jest odróżnienie zespołu Retta od innych dysplazji mózgowych (11,18). Stwierdzone przez nią wybrakowane terytoria dendrytyczne w konkretnych warstwach kory czołowej i skroniowej oraz w hipokampie doskonale pasują do obrazu klinicznego i będzie niezwykle istotne, aby ułatwić jej badania nad innymi obszarami mózgowia oraz podobnymi schorzeniami oraz umożliwić dzięki tym informacjom – poprzez właśnie rozwijające się wysoce czułe nieinwazyjne metody obrazowania czynnościowego (19) – pełne zrozumienie działania wadliwych sieci neuronalnych (20).

Podczas gdy rozpowszechnienie oraz charakterystyczne cechy klasycznego zespołu Retta wraz z całym spektrum ciężkości przypadków nie pozostawia wiele wątpliwości co do korowego charaktery schorzenia, te same grupy problemów klinicznych występują również w innych chorobach. To, co mają one wspólnego z zespołem Retta, to ciężkie upośledzenie przetwarzania informacji na poziomie wyższych ośrodków współistniejące z zupełnie prawidłowym podstawowym aparatem czuciowym oraz rytmami motorycznymi. W takim ujęciu zespół Retta wydawałby się szczególnie czystym przykładem. Intrygującym jest fakt stwierdzania go jedynie u dziewczynek. W naszych poszukiwaniach odpowiedzi nie powinniśmy zadowalać się znalezieniem „genu Retta” lecz, odczytując oznaki choroby, powinniśmy starać się w pełni zrozumieć patomechanizmy odpowiedzialne za stany ciężkiego upośledzenia. Tylko z takim spojrzeniem na tę chorobę będziemy potrafili zaoferować prawdziwe wsparcie oraz zapobiec temu kalectwu

1. Rett A Uber ain eiganartiges hirnatrophisches Syndrom bei Hyperammonamie im Kindsafter. Wein med Wochensch 1966;1 16:723-6

2. Nomura N, Segawa M, Hasegawa M. Rett Syndrome Clinical Studies and Pathophysiological Consideration. Brain & Dev 1984;6:475-86

3. Kerr AM, Stephenson JBP. Rett Syndrome in the West of Scotland. Br. Mod J 1985;291:579-82

4. Witt Engerstrom.Rett Syndrome: A pilot study on potential early predictive symptomatology. Brain & Development 1987;9:481-486

5. Kerr A, Stephenson JBP. A study of the natural history of Rett's Syndrome in 23 girls. Am J Med Genet 1986;24:77-83

6. Kerr AM, Montague J, Stephenson JBP. The hands and the mind, pre- and post-regression in Rett Syndrome. Brain Dev 1987;9:487-90

7. Witt Engerstrom I. Rett Syndrome in Sweden. Acta Ped Scand 1991;S369

8. Kerr AM, Robertson P, Mitchell J. Rett Syndrome and the 4th metatarsal. Arch Dis Child 1993;68:43

9. Kerr A. Report on the Rett Syndrome Workshop: Glasgow, Scotland, 24-25 May 1986. J Ment Defic Res 1987;31:93-113

10. Von Euler. Introductory remarks. Nourobiology of Early Infant behaviour vol 55 1989 in Euler, Forssbarg Lagercrantz ed Stockton Press ISBN 0-935859-70-5.

11. Rett Syndrome from Gene to Gesture. J R Soc Medl 994;87 (Report of Symposium in press)

12. Kerr AM, Southall DP, Amos, P, Cooper R, Samuels M, Mitchell J Stephenson JBP. Correlation of Electroencephalogram, Respiration and Movements in the Rett Syndrome. Brain & Dev 1990;12:61-68

13. Kerr A. A review of the Respiratory Disorder in the Rett Syndrome. Brain Dev 1992;14 suppl:S43-45

14. Lugaresi E, Cirignotta F, Montagna P. Abnormal Breathing in Rett Syndrome. Brain & Development 1985;7:329-33

15. Southall D, Kerr AM, Tirosh E, Amos P, Lang M, Stephenson J. Hyperventilation in the awake state potentially treatable component of Rett Syndrome. Arch Dis Child 1988;63:1039-48

16. Beekman R P, Hofstee N, Smeftink J A M, Poll-The B.T, Duran M. Rett Syndrome in a patient with medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency Eur J Pediatr 1994;1 53:264-266.

17. Eyre J, Kerr AM, Miller S, O'Sullivan M, Ramesh V. Neurophysiological observations on corticospinal projections to the upper limb in subjects with Rett Syndrome. J Neurosurg Psychiatry 1990;53:874-9.

18. Armstrong D. The Neuropathology of the Rett Syndrome. Brain Dev 1992;1 4:S89-94

19. Dehaene-Lambertz G, Dehaene S. Speed and cerebral correlates of syllable discrimination in infants. Nature.1994;370:292-295

Rett Syndrome - Clinical & Biological Aspects. Clinics in Developmental Medicine no 127. London: McKeith Press 1993. Eds H berg B, Wahlstrom J, and Anvret M.

Login: Hasło: - Artykuły - Forum - Czat - Newsletter		Artykuł Przegląd wczesnych dowodów klinicznych na nieprawidłowości powodujące zespół Retta. Źródło: Dr Alison Kerr W prowadzonym przez Quarries Monitoring Unit w Glasgow badaniu ankietowym o nazwie The British Isles Rett Survey (Badanie ankietowe przypadków zespołu Retta na Wyspach Brytyjskich) odnotowano do dnia dzisiejszego 630 zgłoszonych przypadków zespołu Retta. Wiele rodzin dostarcza szczegółowe coroczne kwestionariusze zdrowotne zawierające informacje na temat umiejętności osób z zespołem Retta, ich stanu zdrowia oraz przeżywalności. Brytyjskie stowarzyszenie na rzecz chorych z zespołem Retta – UK Rett Syndrome Association – organizuje dwa razy do roku 2-3-dniowe dni kliniczne oraz coroczne konferencje z rodzinne, stwarzając niepowtarzalną okazję do spotkania się z tymi rodzicami i chorymi dziewczynkami. Niniejszy praca przeglądowa oparta jest na tych właśnie rozmowach, wspomnianej ankiecie oraz badaniach, które je poprzedzały oraz z nich wynikły. Opisując odkryty przez siebie zespół, Andreas Rett (1) nie tylko przysłużył się cierpiącym na niego osobom niepełnosprawnym oraz ich opiekunom, ale także dał naukowcom unikalna okazję do pełniejszego zrozumienia mózgu poprzez badanie choroby, która – mówiąc w przenośni – dokonuje sekcji rozwijającego się układu nerwowego. Klasyczny zespół Retta rozpoczyna się bardzo wcześnie. Wśród uważnych obserwatorów panuje powszechna zgoda co do tego, że choroba atakuje dziewczynki zanim jeszcze rozpocznie się u nich regresja, pomimo tego, że wyglądają one jeszcze normalnie i robią wczesne postępy, które znajdują się w zakresie wartości ogólnie przyjętych za prawidłowe. Rett opisywał trudności z karmieniem u 30% chorych oraz opóźniony rozwój od 9. miesiąca życia. Nomura (2) zauważył opóźnienie w osiąganiu „kamieni milowych” rozwoju ruchowego oraz brak reagowania przed osiągnięciem pierwszego miesiąca życia, kwalifikując to jako objaw autystyczny. My jednak obserwowaliśmy (3) niemowlęta, które lubią, jak się je przytula i które były pogodne i spokojne, co sugerowało raczej słabe rozumienie, a nie autyzm. Doświadczone rodziny mogą zgłaszać, że dzieci stają się „wiotkie”, że „szarpią się” lub nie uważają. Z nagrań wideo rejestrujących te wczesne stadia (dysponujemy ponad czterdziestoma takimi nagraniami) wynika, że owe preregresyjne dzieci są mało mobilne i wykonują one nadmierną liczbę repetytywnych ruchów kończyn i tułowia, słabo reagujących na okazje do zabawy. Nieprawidłowości te, choć bardzo jeszcze dyskretne i zwykle przeoczone w rutynowych badaniach kontrolnych prowadzonych przed osiągnięciem przez dziecko 9. miesiąca życia (4), oznaczają jednak początek choroby na długi czas przed pojawieniem się okresu regresji, manifestując się objawami kognitywnymi, nieprawidłowościami w ruchach celowych i dowolnych już na tak wczesnym etapie. Jeszcze przed ukończeniem 4. miesiąca życia może być widoczne opóźnienie wzrastania mózgu (obwód potyliczno-czołowy), do czego dołącza się w okresie wczesnego dzieciństwa ogólne spowolnienie wzrostu (2,3,5,6,7). Po ukończeniu 10. roku życia, w około 20% przypadków wystapuje skrócenie IV kości śródręcza (8). Panuje zgoda co do tego, aby z kategorii klasycznego zespołu Retta wyłączać przypadki oczywistego początku padaczki, gdyż napady padaczkowe same przez się mogą wywoływać regresję lub odzwierciedlać świeże uszkodzenie mózgu. Na taśmach wideo obserwuje się jednak nieznaczne drgania mięśni twarzy u kilku małych niemowląt z zespołem Retta. Rodzice wspominali o tych ruchach, budząc podejrzenie wczesnych niewykrytych napadów drgawkowych w innych przypadkach. Nie powinno to dziwić, biorąc pod uwagę korowy charakter schorzenia. W okresie przedregresyjnym wyniki badań EEG były prawidłowe, jednak Cooper sugeruje zmniejszoną reaktywność (informacja osobista). Szczyt rozwoju, dziecko z zespołem Retta, osiąga zwykle około 9-12 miesiąca życia. Do zatrzymania rozwoju może dojść na wiele miesięcy przed tym, jak nałożą się pierwsze objawy regresji (9). Moment czasowy owego “szczytu” sugeruje, że dochodzi do zaburzenia przetwarzania w ośrodkach wyższych, gdyż właśnie w tym okresie życia – w późnym okresie niemowlęcym – sieci korowe podlegają szybkiemu dojrzewaniu, a ich wpływ zaczyna być coraz bardziej widoczny. Takie właśnie “szczyty” charakterystyczne są dla wielu dysplazji korowych, które poprzedza różnej długości okres prawidłowego rozwoju niemowlęcia. Prawidłowe niemowlę również rozwija się nierówno – można powiedzieć skokowo – co obecnie tłumaczy się reorganizacją dotychczasowych mechanizmów nerwowych w bardziej dojrzałe i lepiej dostosowujące się tryby działania (10). Wydaje się, że właśnie w trakcie takiej reorganizacji dziecko z zespołem Retta zatrzymuje się w rozwoju. Istotną cechą zespołu Retta jest wysoki poziom umiejętności charakterystycznych dla okresu niemowlęcego – fakt, o którym często zapomina się spoglądając na dziecko z perspektywy późniejszej niepełnosprawności. Nasze nagrania wideo potwierdzają opowiadania rodzin chorych dziewczynek o wczesnych ruchach manipulacyjnych rączek oraz umiejętnościach porozumiewania się. Większość dziewczynek przed regresją wymawia kilka zrozumiałych słów, a niektóre nawet całe frazy. Bardzo często sięgają one po różne przedmioty i jedzą samodzielnie palcami, a czasem nawet łyżeczką. Niektóre potrafią budować z klocków, dopasowywać kształty do otworów oraz posługiwać się przełącznikami. Moim zdaniem umiejętności te pozostają w dużej części nienaruszone w życiu dorosłym, choć trudniej jest do nich dotrzeć, co może sugerować, że prawdopodobnie nie są za nie odpowiedzialne nieprawidłowe sieci neuronalne rozwijające się wskutek choroby, lecz jakieś mniej wyrafinowane i żywotniejsze mechanizmy, które pozostają nienaruszone pomimo rozpadu funkcjonowania ośrodków wyższych. Jest rzeczą oczywistą, że po okresie regresji u osoby z zespołem Retta mogą powrócić częściowo umiejętności używania rąk, a umiejętności porozumiewania się ulegają poprawie w miarę osiągania wieku dojrzałego. Zasób słów nigdy do końca nie zanika. Możliwe jest nauczenie dziecka korzystania z toalety, a podczas pływania, jazdy konnej, interakcji muzycznych czy zabawy obserwuje się ruchy spontaniczne, które można wykorzystać. Istnienie tych umiejętności stanowi okazję dla terapeuty, a dla neurologa wyzwanie. W jaki sposób osoby dotknięte takim upośledzeniem są wstanie nabyć te umiejętności i jak ten potencjał można wykorzystać? Jak to się dzieje, że mózg przechodzi z jednego poziomu opanowania umiejętności na wyższy? Spośród wszystkich umiejętności, których w największym stopniu dotyka regresja, na szczególną uwagę zasługują umiejętności związane z jamą ustną. Chociaż Rett u kilku niemowląt stwierdził trudności z karmieniem, z naszych obserwacji wynika, że w okresie przedregresyjnym dzieci zwykle karmione są z powodzeniem. Większość niemowląt bez problemu rośnie i przechodzi na papkowate pokarmy, jedząc herbatniki i pokrojone jabłka. Po nadejściu regresji umiejętność ta często bezpowrotnie zanika. Charakterystyczna dla starszych dziewczynek jest nieumiejętność radzenia sobie z pożywieniem po włożeniu do buzi (Morton 11). Zaostrzenie zaburzenia ruchów dowolnych wydaje się być czynnikiem pogarszającym nieumiejętność radzenia sobie z pożywieniem w jamie ustnej oraz utratę mowy. Fakt, iż w zespole Retta najbardziej upośledzona jest wysoce skomplikowana kontrola nad mową i ruchami precyzyjnymi palców rąk oraz fakt, iż te właśnie czynności w najbardziej uderzający sposób zależą od ruchów mimowolnych wskazuje na poziom defektu przetwarzania oraz sugeruje istnienie efektu odhamowania/odkorowania, który ujawnia składowe ruchów repetytywnych, które z kolei w warunkach prawidłowych powinny być hamowane. Cicha regresja jest cechą charakterystyczną zespołu Retta. Może ona mieć charakter nagły, powolny lub etapowy, z zaostrzeniami czasem ewidentnie wywołanymi trywialnymi infekcjami czy stresującymi wydarzeniami. Regresję tę charakteryzuje fakt, iż specyficzne umiejętności manipulacyjne rąk oraz umiejętności porozumiewania się zanikają, czemu nie towarzyszą inne objawy chorobowe czy widoczne napady drgawkowe. Gdy umiejętności te zanikną, regresja cofa się. Dziecko często jest zestresowane, związki z innymi ludźmi zanikają do tego stopnia, że pojawia się podejrzenie autyzmu. Również sen jest zaburzony. Niektóre dziewczynki po prostu przestają korzystać ze swych umiejętności, podczas gdy u większości chorych pojawiają się ewidentne zaburzenia napięcia mięśniowego, polegające na hipotonii lub dystonii oraz pojawieniu się ruchów mimowolnych całego ciała, przede wszystkim zaś w rąk i okolicy ust. Mimo, że indywidualne ruchy rąk mają po prostu charakter repetytywnedgo klepania czy ściskania, całość sprawia wrażenie repetytywnych „łamanych” gestów (6), podczas gdy język wykonuje nagłe, nieefektywne ruchy żujące. Z długotrwałych badań monitorujących wynika, że ruchy te nie są zależne od dziecka i ulegają one automatycznemu nasileniu przy agitacji dziecka (12,13). Do pojawienia się typowych dla zespołu Retta, występujących na zmianę, okresów hiperwentylacji i bezdechu dochodzi zwykle po pojawieniu się innych oznak regresji, co może mieć miejsce po kilkumiesięcznej a nawet kilkuletniej przerwie. Pod innymi względami dysrytmia ta zachowuje się w ten sam sposób, co ruchy mimowolne, sugerując ten sam patomechanizm. Zaburzeń równowagi i postawy ciała, również ulegających zaostrzeniu wskutek zaburzeń ruchowych, nie można określać mianem ataksji czy apraksji, gdyż nie da się w ich przypadku wykluczyć ubytków ruchowych czy czuciowych. Określenie „dyspraksja” wydaje się najmniej mylącym terminem. Bez względu na to, czy po regresji pojawia się padaczka, zapis EEG staje się nieprawidłowy, ujawniając gromady fal wolnych oraz w niektórych przypadkach iglice. Mimo, że obraz jest charakterystyczny dla zespołu Retta (14), nie jest on jednak dla tego schorzenia diagnostyczny. Nieprawidłowości te najbardziej zaznaczone są podczas snu, a ich nasilenie zmniejsza się podczas pobudzenia dziecka (15,12). Panuje ogólna zgodność co do tego, że owa wstępna nieprawidłowa aktywność jest pochodzenia korowego, a rytmy podkorowe pojawiają się w późniejszym czasie. Nie we wszystkich przypadkach pojawiają się wskutek tego kliniczne napady drgawkowe, w związku z czym jest istotne, aby unikać niepotrzebnego leczenia farmakologicznego „obrazów EEG” lub powszechnie występujących niepadaczkowych napadów pustki (ang. vacant spells) (13). W razie wątpliwości dotyczących charakteru przypadków krótkotrwałej utraty przytomności należy wykonać ambulatoryjne badanie EEG. Mimo, iż u dzieci, u których ma miejsce regresja nie stwierdzono żadnych biochemicznych zmian, istnieją doniesienia o przemijających zaburzeniach, które mogą być skutkiem dodatkowego stresu metabolicznego w tym krytycznym momencie rozwojowym (Blair, Clarke 11). Jest oczywiste, że w takich przypadkach wskazana jest dokładna diagnostyka, gdyż tego typu epizody mogą spowodować dodatkowe uszkodzenia, ale też poddawać się leczeniu. Podczas okresu regresji diagnostyka różnicowa zespołu Retta obejmuje szeroką listę schorzeń, w tym zwyrodnieniowych chorób metabolicznych, które należy wykluczać indywidualnie (16). Po okresie regresji trudności dziewcząt i kobiet z zespołem Retta wydają się być prostą konsekwencją wczesnych problemów rozwojowych oraz poziomu umiejętności i wytrwałości fizykoterapeutów oraz jakości oferowanego aktywnego trybu życia oraz sposobu odżywiania. Większość dziewczynek z obniżonym napięciem mięśniowym wydaje się najbardziej narażona na rozwinięcie wczesnej hipertonii mięśniowej i trwałych deformacji ciała, jednak brak jest dotychczas dowodów potwierdzających rzeczywisty postęp choroby. Nie wydaje się, aby drogi piramidowe ulegały zwyrodnieniu (17) a związane z wiekiem zmiany wydają się odzwierciedlać w sposób seryjny istniejący już uprzednio problem. Charakterystyczny przebieg czasowy zespołu Retta wskazuje na rozwojowy charakter choroby. Wnioski: Wczesne dowody kliniczne związane z zespołem Retta wskazują na stricte rozwojowy charakter schorzenia, które atakuje wyższe ośrodki odpowiedzialne za organizację myślenia i ruchu. Taki skutek może dawać defekt sieci neuronalnych zajmujących się przetwarzaniem informacji przychodzących, czego wczesną ofiarą pada rozwój ruchowy (13). Nomura i Segawa od początku podejrzewali istnienie „defektu katecholaminowego”, który najpierw ujawniałby się w jądrach szwu, a następnie w rozwoju kory. Owa podwójna rola tych ważnych substancji neuroaktywnych nie wydaje się być nieprawdopodobna (2,11). Jednak szczegółowa neuropatologiczna praca Armstrong dostarczyła pierwsze dane laboratoryjne, dzięki którym możliwe jest odróżnienie zespołu Retta od innych dysplazji mózgowych (11,18). Stwierdzone przez nią wybrakowane terytoria dendrytyczne w konkretnych warstwach kory czołowej i skroniowej oraz w hipokampie doskonale pasują do obrazu klinicznego i będzie niezwykle istotne, aby ułatwić jej badania nad innymi obszarami mózgowia oraz podobnymi schorzeniami oraz umożliwić dzięki tym informacjom – poprzez właśnie rozwijające się wysoce czułe nieinwazyjne metody obrazowania czynnościowego (19) – pełne zrozumienie działania wadliwych sieci neuronalnych (20). Podczas gdy rozpowszechnienie oraz charakterystyczne cechy klasycznego zespołu Retta wraz z całym spektrum ciężkości przypadków nie pozostawia wiele wątpliwości co do korowego charaktery schorzenia, te same grupy problemów klinicznych występują również w innych chorobach. To, co mają one wspólnego z zespołem Retta, to ciężkie upośledzenie przetwarzania informacji na poziomie wyższych ośrodków współistniejące z zupełnie prawidłowym podstawowym aparatem czuciowym oraz rytmami motorycznymi. W takim ujęciu zespół Retta wydawałby się szczególnie czystym przykładem. Intrygującym jest fakt stwierdzania go jedynie u dziewczynek. W naszych poszukiwaniach odpowiedzi nie powinniśmy zadowalać się znalezieniem „genu Retta” lecz, odczytując oznaki choroby, powinniśmy starać się w pełni zrozumieć patomechanizmy odpowiedzialne za stany ciężkiego upośledzenia. Tylko z takim spojrzeniem na tę chorobę będziemy potrafili zaoferować prawdziwe wsparcie oraz zapobiec temu kalectwu Bibliografia 1. Rett A Uber ain eiganartiges hirnatrophisches Syndrom bei Hyperammonamie im Kindsafter. Wein med Wochensch 1966;1 16:723-6 2. Nomura N, Segawa M, Hasegawa M. Rett Syndrome Clinical Studies and Pathophysiological Consideration. Brain & Dev 1984;6:475-86 3. Kerr AM, Stephenson JBP. Rett Syndrome in the West of Scotland. Br. Mod J 1985;291:579-82 4. Witt Engerstrom.Rett Syndrome: A pilot study on potential early predictive symptomatology. Brain & Development 1987;9:481-486 5. Kerr A, Stephenson JBP. A study of the natural history of Rett's Syndrome in 23 girls. Am J Med Genet 1986;24:77-83 6. Kerr AM, Montague J, Stephenson JBP. The hands and the mind, pre- and post-regression in Rett Syndrome. Brain Dev 1987;9:487-90 7. Witt Engerstrom I. Rett Syndrome in Sweden. Acta Ped Scand 1991;S369 8. Kerr AM, Robertson P, Mitchell J. Rett Syndrome and the 4th metatarsal. Arch Dis Child 1993;68:43 9. Kerr A. Report on the Rett Syndrome Workshop: Glasgow, Scotland, 24-25 May 1986. J Ment Defic Res 1987;31:93-113 10. Von Euler. Introductory remarks. Nourobiology of Early Infant behaviour vol 55 1989 in Euler, Forssbarg Lagercrantz ed Stockton Press ISBN 0-935859-70-5. 11. Rett Syndrome from Gene to Gesture. J R Soc Medl 994;87 (Report of Symposium in press) 12. Kerr AM, Southall DP, Amos, P, Cooper R, Samuels M, Mitchell J Stephenson JBP. Correlation of Electroencephalogram, Respiration and Movements in the Rett Syndrome. Brain & Dev 1990;12:61-68 13. Kerr A. A review of the Respiratory Disorder in the Rett Syndrome. Brain Dev 1992;14 suppl:S43-45 14. Lugaresi E, Cirignotta F, Montagna P. Abnormal Breathing in Rett Syndrome. Brain & Development 1985;7:329-33 15. Southall D, Kerr AM, Tirosh E, Amos P, Lang M, Stephenson J. Hyperventilation in the awake state potentially treatable component of Rett Syndrome. Arch Dis Child 1988;63:1039-48 16. Beekman R P, Hofstee N, Smeftink J A M, Poll-The B.T, Duran M. Rett Syndrome in a patient with medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency Eur J Pediatr 1994;1 53:264-266. 17. Eyre J, Kerr AM, Miller S, O'Sullivan M, Ramesh V. Neurophysiological observations on corticospinal projections to the upper limb in subjects with Rett Syndrome. J Neurosurg Psychiatry 1990;53:874-9. 18. Armstrong D. The Neuropathology of the Rett Syndrome. Brain Dev 1992;1 4:S89-94 19. Dehaene-Lambertz G, Dehaene S. Speed and cerebral correlates of syllable discrimination in infants. Nature.1994;370:292-295 Rett Syndrome - Clinical & Biological Aspects. Clinics in Developmental Medicine no 127. London: McKeith Press 1993. Eds H berg B, Wahlstrom J, and Anvret M. Powrót do listy kategorii