Login:

Hasło:

- Artykuły
- Forum
- Czat
- Newsletter

Artykuł

Podłoże genetyczne AS
Źródło: International Angelman Syndrome Association; program "Choroby rzadkie bez tajemnic"

Jak wykazują badania molekularne, na przykład FISH (fluorescencja hybrydyzacji in situ), podobna delecja występuje u prawie 70% chorych na AS. Brakujący fragment chromosomu, aczkolwiek bardzo małych wymiarów, w rzeczywistości jest dosyć duży – jak na skalę molekularną. Jego długość jest szacowana na około 4 miliony par zasad, co odpowiada wielu genom.

Na chromosomie 15, który u chorych ulega delecji, znajdują się geny, aktywowane lub inaktywowane w zależności od tego, czy chromosom pochodzi od matki, czy od ojca (tzn. gen może być „czynny” na chromosomie 15 pochodzącym od matki, a na chromosomie 15 pochodzącym od ojca – „nieczynny”). Ten układ aktywacji genów, odziedziczony po rodzicach, nosi nazwę imprintingu genomowego. Ponieważ u chorych na AS delecje występują wyłącznie na chromosomie 15 pochodzącym od matki, gen (lub geny) odpowiedzialny za rozwój choroby prawdopodobnie powinny być aktywne wyłącznie na chromosomie matczynym. Podobne zaburzenie funkcji genów znajdujących się na chromosomie 15 pochodzącym od ojca jest również przyczyną zespołu zaburzeń rozwojowych, noszącego nazwę zespołu Pradera-Williego (PWS). Gen (geny) odpowiedzialny za rozwój PWS znajduje się blisko genu AS, jednak są to geny niezależne od siebie. 

W roku 1997 stwierdzono, że gen znajdujący się w rejonie delecji charakterystycznej dla AS, nazwany UBE3A,  ulega mutacji u około 5% chorych na AS (22, 23). Wielkość tych mutacji może być znikoma, na przykład rzędu 1 pary zasad. Gen koduje białko zwane ligazą ubikwitynowo-proteinową i jego mutacja jest przyczyna rozwoju AS. Wszystkie mechanizmy, które mogą odgrywać rolę w rozwoju AS powodują inaktywację lub ubytek tego genu. UBE3A jest enzymem wchodzącym w skład złożonego układu degradacji białek, zwanego szlakiem ubikwitynowo-proteasomowym. Składowe tego szlaku znajdują się w cytoplazmie komórki. W jego skład wchodzi małe białko, ubikwityna, która ma zdolność wiązania się z innymi białkami, co powoduje następnie ich rozkład (24). W mózgu osoby zdrowej kopia UBE3A odziedziczona od ojca jest prawie całkowicie nieaktywna, więc jej rolę przejmuje w większości matczyna kopia genu UBE3A. Odziedziczenie mutacji genu UBE3A po matce powoduje rozwój AS, a odziedziczenie mutacji UBE3A po ojcu nie wywołuje u dziecka żadnych uchwytnych objawów. W pewnej liczbie rodzin AS uwarunkowany mutacją genu UBE3A występuje u więcej niż jednej z osób.

Inną przyczyną AS (w 2-3% przypadków) może być ojcowska disomia uniparentalna (UPD), w przypadku istnienia której dziecko dziedziczy obie kopie chromosomu 15 od ojca, a żadnej od matki. W takim przypadku nie występuje żadna mutacja ani delecja, jednak dziecku brakuje aktywnego genu UBE3A, ponieważ chromosomy odziedziczone od ojca mają geny UBE3A nieaktywne w mózgu.

Czwartą klasę chorych na AS (3-5% przypadków) stanowią osoby, które odziedziczyły kopie chromosomu 15 zarówno od matki i od ojca, ale kopia matczyna funkcjonuje tak samo, jak ojcowska. Zjawisko to nosi nazwę defektu imprintingu. U części chorych defekt imprintingu stanowi bardzo mała delecja w rejonie zwanym centrum imprintingu (Imprinting Center, IC) (25, 26). IC reguluje aktywność genu UBE3A z oddali, jednak w jaki sposób to się dzieje na razie nie zostało wyjaśnione. W części przypadków defekt imprintingu powodujący występowanie AS występuje u więcej niż jednego członka rodziny.

Te odkrycia doprowadziły do stwierdzenia, że istnieje kilka klas mechanizmów genetycznych wywołujących AS (25, 27). Wszystkie z nich prowadzą do rozwoju typowych dla AS objawów klinicznych, chociaż pomiędzy poszczególnymi grupami mogą występować drobne różnice. Wszystkie te mechanizmy przedstawiono na diagramie i w tabeli poniżej.

 

Tabela: klasy typów genetycznych zespołu Angelmana

Typowa duża delecja	70%	Często występuje hipopigmentacja
Mutacja genu UBE3A	5-7%	Matka może być zdrową nosicielką
Ojcowska disomia uniparentalna	2-3%	Odziedziczenie obu kopii chromosomu 15 od ojca
Defekt imprintingu	3-5%	IC występuje u części chorych
Inne nieprawidłowości chromosomalne	2%	Nieprawidłowa rearanżacja chromosomów
Przyczyna nieznana	15%	Wyniki wszystkich badań prawidłowe (FISH, metylacja, analiza mutacji genu UBE3A)

P = chromosom 15 odziedziczony od ojca. M = chromosom 15 odziedziczony od matki. Typical (normal) = układ u dziecka zdrowego. Large deletion = rozległa delecja. UBE3A mutation = mutacja genu UBE3A. Paternal UPD = ojcowska UPD. Imprinting defect = defekt imprintingu.

Mechanizmy genetyczne prowadzące do rozwoju AS. Prostokąty symbolizują chromosomy 15. Na chromosomie zakreskowanym występuje układ aktywności genów i metylacji odziedziczony od ojca, na chromosomie pustym – układ odziedziczony od matki. AS może być uwarunkowany dużą delecją regionu zawierającego gen UBE3A na matczynym chromosomie 15 lub zmianą sekwencji DNA (mutacją) genu UBE3A odziedziczonego po matce. AS może być również uwarunkowany odziedziczeniem 2 prawidłowych kopii genu UBE3A od ojca bez kopii matczynej. Inna sytuacja, zwana defektem imprintingu, zachodzi, gdy na matczynym chromosomie 15 występuje układ czynnościowy genów i metylacji DNA typowy dla chromosomu ojcowskiego.

Powrót do listy kategorii