Zespół Angelmana: konsensus w sprawie kryteriów

Artykuł

Zespół Angelmana: konsensus w sprawie kryteriów
Źródło: Charles A. Williams, Harry Angelman, Jill Clayton-Smith, Daniel J. Driscoll, Jill E. Hendrickson, Joan H.M. Knoll, R. Ellen Mage

Division of Genetics, Department of Pediatrics, University of Florida College of Medicine (C.A.W., D.J.D., E.M.W., R.T.Z.), Research Advisory Committee, Angelman Syndrome Foundation (J.H.M.K., E.M.W.), Angelman Syndrome Foundation (J.E.H.), Gainesville, Florida; Lee On Solent, Hants (H.A.), Department of Medical Genetics, St. Mary's Hospital, Manchester (J.C.-S.), Great Britain; Division of Genetics, Children's Hospital, Boston, Massachusetts (J.H.M.K., J.W.), Oregon Health Sciences Center, Portland, Oregon (R.E.M.); Institute of Medical Genetics, University of Zurich, Switzerland (A.S.)

Słowa kluczowe: zespół Angelmana, rozpoznanie, badania genetyczne

Komitet Naukowo-Badawczy przy Fundacji Zespołu Angelmana (Scientific and Research Advisory Committee of the Angelman Syndrome Foundation) zaprosił naukowców zajmujących się badaniem zespołu Angelmana do opracowania konsensusu w sprawie obrazu klinicznego i kryteriów diagnostycznych AS. Przedstawiono informacje na ten temat i kryteria rozpoznania AS dla osób nie mających na co dzień do czynienia z tym problemem klinicznym. Kryteria maja zastosowanie w trzech głównych typach AS: uwarunkowanym występowaniem mutacji w regionie krytycznym (nosiciel delecji), z występowaniem disomii uniparentalnej (UPD) oraz bez delecji/bez UPD [Chan i wsp., 1993].

Rozpoznanie zespołu Angelmana opiera się na obrazie klinicznym, co zyskuje potwierdzenie dzięki wynikom badań laboratoryjnych w około 80% przypadków. U chorych, których wywiad rozwojowy spełnia kryteria, i którzy mają wszystkie objawy z grupy A i B, należy wykonać badanie chromosomów oraz badania molekularne metoda FISH, analizy polimorfizmu lub analizy metylacji w celu poszukiwania zaburzeń w regionie 15q11-q13. Dodatni wynik badania genetycznego (tabela II) potwierdza rozpoznanie, ale wynik ujemny (prawidłowy) go nie wyklucza. U chorych wykazujących mniejszą liczbę objawów, dodatni wynik badania genetycznego również potwierdza rozpoznanie AS. Zdanie klinicysty ma znaczenie kluczowe, jeżeli wynik badania genetycznego jest ujemny, a obraz kliniczny wskazuje na istnienie zespołu chorobowego. W przypadku chorych nie mających delecji ani disomii uniparentalnej, u których występują objawy z tabel I i II, lekarz nadal powinien podejrzewać zespół Angelmana [Clayton-Smith, 1993; Zori i wsp., 1992].

U około 20% chorych z objawami zespołu Angelmana wyniki badań genetycznych chromosomu 15 są prawidłowe. Jest to postać choroby bez delecji i bez disomii. W rodzinach tych chorych istnieje ryzyko ponownego wystąpienia tego samego zaburzenia, niezależnie od wyniku analizy metylacji. Wprawdzie stwierdzono, że chore rodzeństwo bez delecji i bez disomii dziedziczy ten sam haplotyp matczynego chromosomu 15, jednak nie są obecnie dostępne badania diagnostyczne, które znalazłyby zastosowanie w takich przypadkach. Pozostaje wtedy rozpoznanie kliniczne, jednak wraz z rozwojem nowych metod diagnostycznych i wiedzy na temat podłoża molekularnego zespołu Angelmana stan ten może ulec zmianie.

Rozpoznanie kliniczne zespołu Angelmana stawiane jest zwykle po upływie pierwszego roku życia, a najczęściej pomiędzy 1. a 4. rokiem życia [Fryburg i wsp., 1991; Magenis i wsp., 1990]. Przy dobrej znajomości zagadnienia i zwróceniu szczególnej uwagi diagnozę można postawić wcześniej (pomiędzy 6.a 12. miesiącem życia dziecka). Nieprawidłowy zapis EEG może być jednym z pierwszych wykładników choroby [Boyd i wsp., 1988]. W okresie niemowlęcym wiele innych zaburzeń i zespołów chorobowych może naśladować objawy zespołu Angelmana. Należą do nich: zespół Retta, niespecyficzne porażenie mózgowe, zespół Lennoxa-Gastaut [Dulac i N'Guyen, 1993], statyczna encefalopatia z opóźnieniem umysłowym, autyzm wczesnodziecięcy oraz zespół talasemii alfa z opóźnieniem umysłowym sprzężonym z chromosomem X (ATR-X) [Ogle i wsp., 1994].

Zespół Angelmana: cechy rozwojowe i wyniki badań laboratoryjnych

(Przedstawione objawy stanowią kryteria rozpoznania, ale odchylenia od tego stanu nie wykluczają rozpoznania.)

Prawidłowy przebieg okresu prenatalnego I porodu, prawidłowy obwód głowy przy urodzeniu. Niewystępowanie istotnych wad wrodzonych.
Ujawnienie opóźnienia rozwoju około 6.-12. miesiąca życia.
Rozwój opóźniony, ale postępujący (nie dochodzi do utraty nabytych umiejętności).
Prawidłowe wyniki badań metabolicznych, hematologicznych i chemicznych.
Prawidłowa budowa mózgowia w obrazie MRI lub TK (ewentualnie dyskretne zaniki korowe lub dysmielinacja).

Zespół Angelmana: obraz kliniczny

A. Objawy występujące u wszystkich (100%) chorych

. Opóźnienie w rozwoju znacznego stopnia pod względem funkcjonalnym

. Zaburzenia mowy, posługiwanie się pojedynczymi słowami lub nieposługiwanie

. się nimi wcale; niewerbalne i odbiorcze zdolności porozumiewania się lepiej wykształcone niż komunikacja werbalna

. Zaburzenia poruszania się lub równowagi, zwykle ataksja chodu i/lub drżenie kończyn

. Szczególne zachowanie się: częste uśmiechanie się/śmiech; usposobienie z wyglądu pogodne; nadmierna pobudliwość, często z towarzyszącymi obszernymi ruchami kończyn; nadmierna ruchliwość; niezdolność do dłuższego skupienia uwagi

B. Objawy występujące często (u ponad 80% chorych)

. Przyrost obwodu głowy opóźniony, nieproporcjonalny, zwykle prowadzący do mikrocefalii (rzeczywistej lub względnej) przed upływem 2. roku życia

. Napady padaczkowe, rozpoczynające się <3. roku życia

. Nieprawidłowy zapis EEG, z charakterystyczną dużą amplitudą wolnofalowych iglic (o częstości 2-3/s), nasilający się po zamknięciu oczu

C. Objawy towarzyszące (występują u 20-80% chorych)

. Płaska potylica

. Rowek w potylicy

. Wystający język

. Wypychanie języka z ust; zaburzenia ssania/połykania

. Trudności w karmieniu w okresie niemowlęcym

. Prognacja

. Szerokie usta, szeroko rozstawione zęby

. Częste ślinienie się

. Nasilone ruchy żucia/wkładanie przedmiotów do ust

. Zez

. Hipopigmentacja skóry, jasny kolor włosów i oczu (w porównaniu z innymi członkami rodziny), występuje tylko u chorych nosicieli delecji

. Wygórowane głębokie odruchy ścięgniste mięśni kończyn dolnych

. Wysoko ustawione, przygięte ramiona, zwłaszcza w czasie poruszania się

. Zwiększona wrażliwość na wysoką temperaturę otoczenia

. Zaburzenia snu

. Zainteresowani/zafascynowanie wodą

(Liczba i kolejność badań może być zmienna. Analiza chromosomalna jest konieczna w każdym przypadku podejrzenia choroby w celu wykluczenia istnienia rearanżacji lub innych zaburzeń chromosomalnych.)

A. Analiza chromosomów grupy G o wysokiej rozdzielczości wykazuje delecję 15q11-q13. Ze względu na możliwość wyników fałszywie dodatnich lub ujemnych należy potwierdzić wynik inną metodą (FISH, analiza polimorfizmu lub metylacji).

B. Nieprawidłowy wynik fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) z obecnością delecji sklonowanych sekwencji DNA 15q11-q13 DNA, znajdujących się w rejonie występowania delecji odpowiedzialnych za zespół Angelmana. Użycie sondy okołocentromerowej FISH zwiększa prawdopodobieństwo wykrycia dyskretnej translokacji.

C. Analiza polimorfizmu DNA wykazuje brak matczynych alleli w loci 15q11-q13, co może być spowodowane delecją matczyną lub ojcowską disomią uniparentalną.

D. Charakterystyczny układ metylacji DNA (tzn. tylko układ występujący u ojca) w obrębie sklonowanych sekwencji DNA 15q11-q13, wykryty przy użyciu endonukleaz wykrywających metylację. Nieprawidłowy układ metylacji u chorych bez delecji 15q11-q13 nie jest jedynym badaniem pozwalającym wykryć disomię uniparentalną.

art. umieszczony za zgodą IASA;

tłumaczenie w ramach programu

"Choroby rzadkie bez tajemnic"

Powrót do listy kategorii

Login: Hasło: - Artykuły - Forum - Czat - Newsletter		Artykuł Zespół Angelmana: konsensus w sprawie kryteriów Źródło: Charles A. Williams, Harry Angelman, Jill Clayton-Smith, Daniel J. Driscoll, Jill E. Hendrickson, Joan H.M. Knoll, R. Ellen Mage Division of Genetics, Department of Pediatrics, University of Florida College of Medicine (C.A.W., D.J.D., E.M.W., R.T.Z.), Research Advisory Committee, Angelman Syndrome Foundation (J.H.M.K., E.M.W.), Angelman Syndrome Foundation (J.E.H.), Gainesville, Florida; Lee On Solent, Hants (H.A.), Department of Medical Genetics, St. Mary's Hospital, Manchester (J.C.-S.), Great Britain; Division of Genetics, Children's Hospital, Boston, Massachusetts (J.H.M.K., J.W.), Oregon Health Sciences Center, Portland, Oregon (R.E.M.); Institute of Medical Genetics, University of Zurich, Switzerland (A.S.) Słowa kluczowe: zespół Angelmana, rozpoznanie, badania genetyczne Komitet Naukowo-Badawczy przy Fundacji Zespołu Angelmana (Scientific and Research Advisory Committee of the Angelman Syndrome Foundation) zaprosił naukowców zajmujących się badaniem zespołu Angelmana do opracowania konsensusu w sprawie obrazu klinicznego i kryteriów diagnostycznych AS. Przedstawiono informacje na ten temat i kryteria rozpoznania AS dla osób nie mających na co dzień do czynienia z tym problemem klinicznym. Kryteria maja zastosowanie w trzech głównych typach AS: uwarunkowanym występowaniem mutacji w regionie krytycznym (nosiciel delecji), z występowaniem disomii uniparentalnej (UPD) oraz bez delecji/bez UPD [Chan i wsp., 1993]. Rozpoznanie zespołu Angelmana opiera się na obrazie klinicznym, co zyskuje potwierdzenie dzięki wynikom badań laboratoryjnych w około 80% przypadków. U chorych, których wywiad rozwojowy spełnia kryteria, i którzy mają wszystkie objawy z grupy A i B, należy wykonać badanie chromosomów oraz badania molekularne metoda FISH, analizy polimorfizmu lub analizy metylacji w celu poszukiwania zaburzeń w regionie 15q11-q13. Dodatni wynik badania genetycznego (tabela II) potwierdza rozpoznanie, ale wynik ujemny (prawidłowy) go nie wyklucza. U chorych wykazujących mniejszą liczbę objawów, dodatni wynik badania genetycznego również potwierdza rozpoznanie AS. Zdanie klinicysty ma znaczenie kluczowe, jeżeli wynik badania genetycznego jest ujemny, a obraz kliniczny wskazuje na istnienie zespołu chorobowego. W przypadku chorych nie mających delecji ani disomii uniparentalnej, u których występują objawy z tabel I i II, lekarz nadal powinien podejrzewać zespół Angelmana [Clayton-Smith, 1993; Zori i wsp., 1992]. U około 20% chorych z objawami zespołu Angelmana wyniki badań genetycznych chromosomu 15 są prawidłowe. Jest to postać choroby bez delecji i bez disomii. W rodzinach tych chorych istnieje ryzyko ponownego wystąpienia tego samego zaburzenia, niezależnie od wyniku analizy metylacji. Wprawdzie stwierdzono, że chore rodzeństwo bez delecji i bez disomii dziedziczy ten sam haplotyp matczynego chromosomu 15, jednak nie są obecnie dostępne badania diagnostyczne, które znalazłyby zastosowanie w takich przypadkach. Pozostaje wtedy rozpoznanie kliniczne, jednak wraz z rozwojem nowych metod diagnostycznych i wiedzy na temat podłoża molekularnego zespołu Angelmana stan ten może ulec zmianie. Rozpoznanie kliniczne zespołu Angelmana stawiane jest zwykle po upływie pierwszego roku życia, a najczęściej pomiędzy 1. a 4. rokiem życia [Fryburg i wsp., 1991; Magenis i wsp., 1990]. Przy dobrej znajomości zagadnienia i zwróceniu szczególnej uwagi diagnozę można postawić wcześniej (pomiędzy 6.a 12. miesiącem życia dziecka). Nieprawidłowy zapis EEG może być jednym z pierwszych wykładników choroby [Boyd i wsp., 1988]. W okresie niemowlęcym wiele innych zaburzeń i zespołów chorobowych może naśladować objawy zespołu Angelmana. Należą do nich: zespół Retta, niespecyficzne porażenie mózgowe, zespół Lennoxa-Gastaut [Dulac i N'Guyen, 1993], statyczna encefalopatia z opóźnieniem umysłowym, autyzm wczesnodziecięcy oraz zespół talasemii alfa z opóźnieniem umysłowym sprzężonym z chromosomem X (ATR-X) [Ogle i wsp., 1994]. Zespół Angelmana: cechy rozwojowe i wyniki badań laboratoryjnych (Przedstawione objawy stanowią kryteria rozpoznania, ale odchylenia od tego stanu nie wykluczają rozpoznania.) Prawidłowy przebieg okresu prenatalnego I porodu, prawidłowy obwód głowy przy urodzeniu. Niewystępowanie istotnych wad wrodzonych. Ujawnienie opóźnienia rozwoju około 6.-12. miesiąca życia. Rozwój opóźniony, ale postępujący (nie dochodzi do utraty nabytych umiejętności). Prawidłowe wyniki badań metabolicznych, hematologicznych i chemicznych. Prawidłowa budowa mózgowia w obrazie MRI lub TK (ewentualnie dyskretne zaniki korowe lub dysmielinacja). Zespół Angelmana: obraz kliniczny A. Objawy występujące u wszystkich (100%) chorych . Opóźnienie w rozwoju znacznego stopnia pod względem funkcjonalnym . Zaburzenia mowy, posługiwanie się pojedynczymi słowami lub nieposługiwanie . się nimi wcale; niewerbalne i odbiorcze zdolności porozumiewania się lepiej wykształcone niż komunikacja werbalna . Zaburzenia poruszania się lub równowagi, zwykle ataksja chodu i/lub drżenie kończyn . Szczególne zachowanie się: częste uśmiechanie się/śmiech; usposobienie z wyglądu pogodne; nadmierna pobudliwość, często z towarzyszącymi obszernymi ruchami kończyn; nadmierna ruchliwość; niezdolność do dłuższego skupienia uwagi B. Objawy występujące często (u ponad 80% chorych) . Przyrost obwodu głowy opóźniony, nieproporcjonalny, zwykle prowadzący do mikrocefalii (rzeczywistej lub względnej) przed upływem 2. roku życia . Napady padaczkowe, rozpoczynające się <3. roku życia . Nieprawidłowy zapis EEG, z charakterystyczną dużą amplitudą wolnofalowych iglic (o częstości 2-3/s), nasilający się po zamknięciu oczu C. Objawy towarzyszące (występują u 20-80% chorych) . Płaska potylica . Rowek w potylicy . Wystający język . Wypychanie języka z ust; zaburzenia ssania/połykania . Trudności w karmieniu w okresie niemowlęcym . Prognacja . Szerokie usta, szeroko rozstawione zęby . Częste ślinienie się . Nasilone ruchy żucia/wkładanie przedmiotów do ust . Zez . Hipopigmentacja skóry, jasny kolor włosów i oczu (w porównaniu z innymi członkami rodziny), występuje tylko u chorych nosicieli delecji . Wygórowane głębokie odruchy ścięgniste mięśni kończyn dolnych . Wysoko ustawione, przygięte ramiona, zwłaszcza w czasie poruszania się . Zwiększona wrażliwość na wysoką temperaturę otoczenia . Zaburzenia snu . Zainteresowani/zafascynowanie wodą (Liczba i kolejność badań może być zmienna. Analiza chromosomalna jest konieczna w każdym przypadku podejrzenia choroby w celu wykluczenia istnienia rearanżacji lub innych zaburzeń chromosomalnych.) A. Analiza chromosomów grupy G o wysokiej rozdzielczości wykazuje delecję 15q11-q13. Ze względu na możliwość wyników fałszywie dodatnich lub ujemnych należy potwierdzić wynik inną metodą (FISH, analiza polimorfizmu lub metylacji). B. Nieprawidłowy wynik fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) z obecnością delecji sklonowanych sekwencji DNA 15q11-q13 DNA, znajdujących się w rejonie występowania delecji odpowiedzialnych za zespół Angelmana. Użycie sondy okołocentromerowej FISH zwiększa prawdopodobieństwo wykrycia dyskretnej translokacji. C. Analiza polimorfizmu DNA wykazuje brak matczynych alleli w loci 15q11-q13, co może być spowodowane delecją matczyną lub ojcowską disomią uniparentalną. D. Charakterystyczny układ metylacji DNA (tzn. tylko układ występujący u ojca) w obrębie sklonowanych sekwencji DNA 15q11-q13, wykryty przy użyciu endonukleaz wykrywających metylację. Nieprawidłowy układ metylacji u chorych bez delecji 15q11-q13 nie jest jedynym badaniem pozwalającym wykryć disomię uniparentalną. art. umieszczony za zgodą IASA; tłumaczenie w ramach programu "Choroby rzadkie bez tajemnic" Powrót do listy kategorii