Alan Percy (prof. neurologii dziecięcej, dyrektor The Rett Center w Baylor College of Medecine, Houston, Teksas

Christopher Gillberg (prof. prof. psychiatrii dziecięcej i młodzieżowej, Neuropsychiatric Center, Gothenburg University, Szwecja), Bengt Hagberg (prof. pediatrii Gothenburg University),

Ingegerd Witt-Engerström (prof. pediatrii, Gothenburg University, dyrektor medyczny Pediatric Habilitation Center, sterund, Szwecja)

 Ostatnie doniesienia na temat zespołu Retta jako głównej przyczyny przewlekłego rozwojowego zaburzenia u dziewczynek zwróciły uwagę na zaburzenia autystyczne i ich podział nozologiczny. W tym przeglądzie prezentujemy aktualny stan wiedzy na temat zespołu Retta na tle zaburzeń, w których cechy autystyczne są albo głównym objawem klinicznym, albo objawami współistniejacymi z wieloma anomaliami fizycznymi i zaburzeniami w zachowaniu, jak w zespole łamliwego chromosomu X czy zespole "szczęśliwej kukiełki" (Angelmana).

Położyliśmy nacisk na ukazanie autyzmu jako terminu opisowego zawierającego zarówno etiologicznie niezdefiniowaną podgrupę, jak i tę wciąż rosnacą,w której mechanizmy przyczynowe są znane.

PODZIAŁ ZESPOŁÓW AUTYSTYCZNYCH Z UWAGI NA ETIOLOGIĘ

Autyzm wczesnodziecięcy, zespół Kannera, zaburzenie autystyczne jest coraz częściej spostrzegany jako opisowo zdefiniowany zespół objawów o różnych etiologiach (13). Nie wydaje się celowe upieranie się przy podziale na autyzm "z" i "bez" uszkodzeń /dysfunkcji organicznych/ neurologicznych,  kiedy jest oczywiste, że nie można ich zróżnicować na podstawie różnic w zachowaniu (20). Gwałtownie rosnący stosunek "organicznych" do "nieorganicznych" przypadków autyzmu (26) wskazuje, że jest coraz mniej prawdopodobne istnienie autyzmu bez uszkodzenia czy dysfunkcji mózgu. W naszym materiale (C.G.) znaleźliśmy w jednej trzeciej przypadków autyzmu wyraźne towarzyszące objawy organiczne w badaniach przesiewowych w latach 70 (23). W latach 90 stosunek ten wzrósł do 4/5 (99). Ten wzrost spowodowany jest bardziej wyrafinowanymi metodami badania ośrodkowego układu nerwowego. Autyzm jest obecnie najchętniej "'administracyjnie" stawiana diagnoza (tak jak padaczka czy udar mózgowy), tj. objawowym / opisowym terminem wskazującym na zaburzenie (specyficznej?) struktury mózgowej, ale nie zakładającym jednej przyczyny. Nie jest oczywiste, że "czysty" Kannerowski autyzm występuje jako etiologicznie odrębna jednostka. Wzrasta przekonanie, że zespół Aspergera (110) jest kontinuum autyzmu (32). Z tego powodu, w najbliższej przyszłości będzie prawdopodobnie przyjęte spektrum autyzmu (zaburzeń autystycznych) zawierającą "triadę zaburzonego funkcjonowania społecznego" (109) z jednej strony, kannerowski autyzm i zespół Aspergera w środku i zespół deficytu uwagi, kontroli ruchowej i spostrzegania na drugim krańcu (21). Wszystkie te zaburzenia prawdopodobnie powodowane przez uszkodzenie mózgu, czynniki genetyczne lub oba z nich, prawdopodobnie uszkadzają podobne struktury mózgowe; objawy kliniczne i neurologiczne w ich przebiegu są umiarkowane lub ciężkie.

W związku z powyższym przestaje być dziwne, że jednostki tak odrębne jak PKlJ, stwardnienie guzowate, zespół Retta i zespół łamliwego chromosomu zostały zidentyfikowane w trakcie badań populacyjnych przypadków autyzmu, w których początkowo nie rozważano innego leżącego u podłoża zaburzenia niż autyzm (25,109). Szczegółowe badania neurobiologiczne u wszystkich pacjentów prezentujących ciężkie objawy autystyczne jest sprawą podstawową. (Tab.1)

Tab.I. Podstawowe badania u dzieci z autyzmem lub ciężkimi cechami autystycznymi

BADANIE                                               WSKAZANIA

Staranny wywiad zawierający                Wszystkie przypadki

czynniki dziedziczne, wywiad przed- i

okołoporodowy, okres noworodkowy

(dane medyczne) i towarzyszące

zaburzenia

Badanie neuropsychiatryczne:                 Wszystkie przypadki

rozwojowe, neurologiczne,

psychiatryczne i ogólne (skóra, rdzeń

kręgowy, genitalia, anomalie

fizyczne); oszacowanie

psychometryczne (zawierające

diagnostykę autyzmu (jak Dziecięca

Skala Autyzmu/Childhood Autism

Rating Scale) i funkcji poznawczych

n . skal Leitera lub WISC

Badanie słuchu                   Wszystkie przypadki,często występują

                                       obwodowe zaburzenia słuchu

Badanie oftalmoloiczne

Kultura chromosomów w kwasie     Wszystkie przypadki; częste

foliowym w fazie odróżniania          problemy ze  wzrokiem, zez

Rezonans magnetyczny             Wszystkie przypadki;wiele

lub tomografia                       przypadków aberracji komputerowa

                                         mózgu chromosomalnych, w tym zespół 

                                         łamliwego chromosomuX 

Elektroencefalogram             Wszystkie przypadki;stwardnienie

                                       guzowate, nerwiakowłókniakowatość, 

                                       toksoplazmoza

Słuchowe potencjały wywołane

35% ma padaczkę w okresie późnego dojrzewania

Płyn mózgowo-rdzeniowy       Rozpoznanieróżnicowe, dysfunkcja białek,

                                        monoamin, endorfin, dróg słuchowych

Poziom wapnia w 24-godzinnej zbiórce  Podejrzenie powikłań, badanie moczu  potencjalnej roli neurotransmiterów

Klirens kwasu moczowego    

Wykluczenie PKU, niedoczynności  Podgrupa z hiperurykozuria tarczycy, mukopolisacharydoza

Z czasem, spektrum zaburzeń autystycznych będzie zawierało zespoły autystyczne na różnych podłożach. Wcześniej nie dostrzegano różnic w zachowaniach, które towarzyszyły polietiologicznym zespołom. Obecnie, gdy znane są ich przyczyny, łatwiej te różnice identyfikować. Ostatnie doniesienia na temat etiologii i postępów w diagnozie autyzmu doprowadziło do pewnego pojęciowego chaosu. Dziesięć lat temu autyzm, w oparciu o kryteria behawioralne był diagnozowany w wielu przypadkach zespołu Retta, zespołu łamliwego chromosomu X czy stwardnienia guzowatego, ale w tym czasie nie wiązano specyficznych zaburzonych zachowań z ich medycznym podłożem. Obecnie, gdy znane są leżące u podłoża choroby, są tacy, którzy utrzymują, że autyzm wynikający z innej jednostki medycznej nie jest autyzmem. To nielogiczne. Jeżeli ktoś ma napady padaczkowe, to leżący u ich podłoża guz mózgu nie powoduje, że ich nie ma. Osoba z wszystkimi typowymi objawami autyzmu, która ma także stwardnienie guzowate powinna mieć podwójną diagnozę-autyzmu i stwardnienia guzowatego. Autyzm jest objawem, że coś "źle działa w mózgu" (28)

Badania nad autyzmem i zespołem łamliwego chromosomu X pozwoliły na wyjaśnienie niektórych z tych wątpliwości. Krótkie podsumowanie wybranych prac w tej dziedzinie prezentujemy poniżej.

AUTYZM I ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU  X

Łamliwy chromosom X po raz pierwszy  zaobserwował Lubs (66), ale dopiero po opisaniu przez Sutherlanda (100) wyodrębnionego przez niego z kultury tkankowej "wrażliwego" miejsca w regionie Xq27,3 zaczęto częściej rozpoznawać objawy związane z tą aberracją. Częstość występowania tego zaburzenia w populacji wynosi 0.7-0.9/1000. (52,108).

Pierwsze doniesienie o związku między autyzmem a łamliwym chromosomem X pojawiło się w 1980 (104). Brown i współpracownicy w 1982 (10) ustalili, że 18,5% z 27 mężczyzn z zespołem łamliwego chromosomu X spełniało kryteria diagnostyczne Ruttera dla autyzmu (91) .Wkrótce pojawiło się wiele prac kazuistycznych sugerujących, że współwystępowanie tych jednostek nie jest kwestią przypadku. M.in. opisano "klasyczny" autyzm u męskich monozygotycznych trojaczków z zespołem łamliwego chromosomu (22), a także kilka, przypadków żeńskich monozygotycznych bliźniat (29) spełniających powyższe kryteria. Wszystkie te prace sugerują związek między autyzmem a nieprawidłowościami chromosomalnymi, ale czy jest on bezpośredni, czy  pośredni, połączone "ogniwem" upośledzenia umysłowego, pozostaje niejasne.

Hagermann (49) ostatnio dokonała przeglądu tematu i doszła do wniosku, że taki związek istnieje. W jej badaniach klinicznych u 16% męskich osobników z zespołem łamliwego chromosomu X występował autyzm (pełny zespół wg kryteriów DSM III) (3), a u dalszych 31 % poważne cechy autystyczne. Wszystkich 50 badanych mężczyzn wykazywało jakieś cechy autystyczne z Listy Zachowań Autystycznych (Autism Behavior Checklist) (64). Bregman i współpracownicy (9) doszli do wniosku, że autyzm nie jest częsty w zespole łamliwego chromosomu X, ale ich własne dane są z tym sprzeczne; u 3 z 14 (21 %) osobników męskich z zespołem łamliwego chromosomu X w wieku 3-27 występował autyzm lub zaburzenia z tego spektrum, a wielu innych miało cechy autystyczne. Zespół deficytu uwagi był najczęstszym rozpoznaniem neuropsychiatrycznym w tej grupie. Z kolei w badaniach epidemiologicznych u mężczyzn z autyzmem średnio u 7.3% z nich występował łamliwy chromosom X (w 12 różnych pracach) (11).

W badaniach epidemiologicznych nad autyzmem prowadzonych w wielu ośrodkach w Szwecji 16o/a męskich osobników z tą diagnozą miało zespół łamliwego chromosomu X (8). Inne zakrojone na szeroką skalę badania na 183 męskich osobnikach z autyzmem u 13% występował łamliwy chromosom X (14) . W badaniach epidemiologicznych nad upośledzeniem umysłowym prowadzonych w Szwecji w tym samym czasie łamliwy chromosom X występował w 5% przypadków. Ta aberracja chromosomowa wydaje się być niezwykle rzadka w nie autystycznej, nie upośledzonej populacji (<1 /1000) (8). Gillberg opisał wielu mężczyzn z zespołem łamliwego chromosomu X z autyzmem o normalnej lub prawie normalnej inteligencji (24). Odsetek znajdowany w tych badaniach wskazuje na stosunkowo silny związek pomiędzy autyzmem a zespołem łamliwego chromosomu X, który nie może być łatwo wytłumaczony poprzez pośredniczące "ogniwo" upośledzenia umysłowego.

Autyzm często współistnieje z objawami dysfunkcji pnia mózgu (13). Ostatnie badania wskazują (14), że pień mózgu i okolice móżdżkowe mogą być dysfunkcjonalne i niedorozwinięte w autyzmie. Móżdżek ma bardzo ważne połączenia z pniem mózgu i układem limbicznym. Praca Reissa (86) sugeruje, że osobnicy z zespołem łamliwego chromosomu X często mają słabo rozwinięty móżdżek i/lub jego dysfunkcję. Możliwym ogniwem łączącym autyzm i zespół łamliwego chromosomu X może być dysfunkcja tych struktur mózgowych (4).

Fenotyp behawioralny zespołu łamliwego chromosomu jest oczywiście zmienny. Typowe objawy autyzmu wydają się być najbardziej wyraźne w kilku pierwszych latach życia. Opis przypadku chłopca z poważnymi cechami autystycznymi w wieku 8 miesięcy, który w kontrolnym badaniu po roku był wyraźnie opóźniony i zaburzony w rozwoju mowy i po kolejnym roku był przyjazny, miał echolalię i wykazywał zaburzenia pamięci świeżej, rzuca światło na rozwój różnych objawów klinicznych w zespole łamliwego chromosomu X (33). Badania Hagermana i współpracowników (47,64) sugerują, że oprócz klasycznych objawów autyzmu osobnicy z zespołem łamliwego chromosomu X wykazują też inne wspólne zachowania, jak gryzienie rąk, wyraźne unikanie kontaktu wzrokowego, perseweracje lub echolalia. Kiedy są starsi, pojawiają się zaburzenia pamięci, odwracanie całego ciała od osób pozdrawiających ich, mimo wzrastającej potrzeby kontaktu społecznego i bliskości (114).

Zebranie tych prac pozwala na ukazanie wyjątkowej podgrupy objawowej "łamliwego chromosomu X" na tle zaburzeń ze spektrum autyzmu. Jedną z wyraźnych implikacji jest, że podobne zachowania mogą wystąpić w przebiegu różnych zespołów w tym samym okresie rozwoju dziecka objawiając się w pełni rozwiniętym autyzmem lub ciężkimi cechami autystycznymi. W wyniku prób stworzenia klasyfikacji wyodrębniono wiele nowych zespołów, jak zespół Retta (27,31,76) czy stwardnienie guzowate (56).

Niewiele jest prac na temat zespołu łamliwego chromosomu X u kobiet. Ostatnio jednak pojawiło się wiele opisów przypadków z ośrodków specjalizujących się w autyzmie 62) wskazujących, iż nieprawidłowości chromosomalne mogą być także związane z występowaniem autyzmu u dziewcząt. Przypadki opisane do tej pory są łatwe do odróżnienia od zespołu Retta (patrz poniżej); brak wyraźnej tendencji do pogorszenia, specyficznej utraty funkcji ręki i postępującej mikrocefalii. Jednak w pierwszych latach życia nie dysponując tymi danymi nie można ustalić pewnego rozpoznania różnicowego; przydatna może być wtedy kultura tkankowa. Witt-Engerstrom i Gillberg (111) oszacowali, że około połowy dziewczynek podejrzanych o autyzm może występować zespół Retta. Nie ma podobnych oszacowań dla dziewczynek z łamliwym chromosomem X z autyzmem i/lub zaburzeniami z tego kręgu.

Nie będziemy się tu szczegółowo zajmować genetyką zespołu łamliwego chromosomu X. Wystarczy powiedzieć, że model dziedziczenia recesywnego, związanego z X nie wyjaśnia wszystkich przypadków, ponieważ wielu zdrowych mężczyzn to nosiciele tej cechy. Jak wspomniano powyżej, znacząca większość mężczyzn dotkniętych tą chorobą ma cechy autystyczne. Oczywiście dotyczy to też części kobiet. Jednak wiele kobiet z tą aberracją chromosomalną wydaje się prezentować intelektualną i psychiatryczną normę. Jednocześnie  50-65% z nich ujawnia znaczne trudności w uczeniu się (48,49).

 ZESPÓŁ RETTA

Zespół Retta jest zagadkowym zaburzeniem, w którym nie zdołano zidentyfikować powtarzalnych/stałych odchyleń laboratoryjnych po 30 latach od opisania klinicznego fenotypu (46,87,88). Opisano szczegółowo przebieg kliniczny (39); został on podzielony na 4 fazy.

TABELA 2.   Zespół Retta-fazy rozwojowe

Faza 1.Stagnacja  (I faza zastoju)

początek 6-18 miesięcy

powolny rozwój

rozwój nie jest w sposób wyraźny zaburzony;

przebiega w szerokim zakresie normy,

czas trwania-tygodnie do miesięcy

Faz 2.Gwałtowna regresja (cofnięcie się w rozwoju)

początek 1-3 lata

utrata zdobytych umiejętności ruchowych i porozumiewania się;

pojawia się opóźnienie psychoruchowe

czas trwania --tygodnie do miesięcy

Faza 3. Okres pseudostacjonarny

początek-po przejściu fazy 2

pojawia się powtórnie utracona umiejętność komunikowania się

pozornie zachowana zdolność poruszania się

łagodna, podstępna regresja psychomotoryczna

czas trwania: lata--długo

Faza 4.Późne pogorszenie ruchowe (późna inwalidyzacja)

początek-  przerwanie (pogorszenie) fazy 3

  zależność od wózka inwalidzkiego

           zwiększenie się skoliozy

 ciężkie inwalidztwo: zaniki i zniekształcenia dystalnych

                                                 części kończyn

  czas trwania --dekady

*Niektórzy pacjenci nigdy nie nabywają umiejętności poruszania się,

"przechodzą" z fazy 2 do 4.

Jest wiele doniesień opisujących różne aspekty tej choroby (45,46,69,71,74,79); poświęcono jej dwie konferencje naukowe (37,77). Zespół Retta został opisany we wszystkich grupach etnicznych (46,115). Badania w Szwecji i Szkocji wskazują" że choroba ta występuje z częstością 1:10000-12000 (40,44,590, przewyższając tym samym fenyloketonurię.

Rozpoznanie u dziecka z typowymi objawami zespołu Retta może być postawione między 6 i 18 miesiącem; po okresie na pozór normalnego wczesnego rozwoju pojawiają się takie cechy kliniczne, jak utrata umiejętności komunikacji i celowego używania rąk oraz obecność stereotypowych ruchów rąk w późnym niemowlęctwie. Występuje także opóźnienie wzrostu i przyrostu obwodu głowy (55,83), zaburzenia poruszania się (ataksja/apraksja), napady padaczkowe, zaburzenia toru oddechowego (34,53,67,68,98) i skolioza. Badania sekcyjne mózgu ujawniały umiarkowane odchylenia zważywszy rozmiar zaburzeń rozwojowych, jaki te dziewczynki prezentują (57). Jedynym powtarzającym się odkryciem było znaczące obniżenie poziomu melaniny w neuronach istoty czarnej. Rozpoznanie zespołu Retta, którego można dokonać z pewnością jedynie u kobiet jest oparte o ściśle zdefiniowane kryteria kliniczne. (42,102) (Tab.3).

Tab.3. Zespói Retta- kryteria diagnostyczne

KRYTERIA                                          POCZĄTEK

Normalny rozwój po urodzeniu

Wczesny okres rozwojowy 6-8

miesięcy sprawia wrażenie

normalnego

Zmniejszenie szybkości wzrostu głowy    3 miesiace-4 lata

Utrata umiejętności celowego

posługiwania się rękami                        9 miesięcy-21/2 roku

Regresja psychomotoryczna                  9 miesięcy-21/2 roku

zaburzona komunikacja

cechy autystyczne

Stereotyowe ruchy rąk                         1-3 lata

mycie / wycieranie rąk klaskanie, stukanie

branie rąk do ust/ssanie

Zaburzenia w poruszaniu                       1-4 lata

się/chodzeniu, apraksja ruchowa

ataksja pionowa

Nieobecność powiększenia narządów wewnętrznych; Nieobecność zaniku nerwu wzrokowego; Nieobecność zmian w siatkówce.

Opisywano często różne warianty zespołu Retta (1,43,46,80). Ich związek z "klasycznym" zespołem Retta wymaga znalezienia specyficznego markera/wskaźnika biochemicznego lub molekularnego. Konkludując, nadal nie zidentyfikowano chemicznej czy morfologicznej anomalii, której obecność byłaby niezawodnym testem diagnostycznym.
W następnych częściach tej pracy dokonano szczegółowego przeglądu zagadnień związanych z zespołem Retta, aby dać obraz zaburzeń klinicznych w okresie początkowym, ich rozwój w okresie dojrzewania i wczesnej dorosłości.
Uwzględniono aspekty neurofizjologiczne, neuropatologiczne, neurochemiczne oraz podejście praktyczne.

CHARAKTERYSTYKA WCZESNEGO OKRESU ROZWOJOWEGO

Kiedy rodzi się dziecko, którego późniejszy rozwój komunikacji, mowy, używania rąk zostanie  zmieniony przez proces chorobowy zespołu Retta, nic nie wskazuje na nadchodzącą tragedię. Normalna ciąża, poród, wynik w skali Apgar, waga urodzeniowa, obwód głowy, jedzenie itd sugerują, że urodziło się zdrowe dziecko. W pierwszych doniesieniach na temat zespołu Retta (44,87) opisywano normalny rozwój psychoruchowy przynajmniej w pierwszym roku życia. Natomiast cechy autystyczne miałyby się pojawiać już w niemowlęctwie. (73).

W badaniach retrospektywnych wczesnych objawów u 10 przedszkolaków w Szwecji (112) -później rozszerzonych do 20 (113) stwierdzono, że początkowe pytania rodziców dotyczące problematycznego rozwoju dziecka spotykały się z uspokajaniem (że wszystko jest w porządku), gdyż pierwsze oznaki były tak subtelne, że łatwo było je zlekceważyć.

Dane na temat wczesnego rozwoju i obserwowanych zaburzeń otrzymywano poprzez wywiad rodzinny, obserwacje lekarskie, fotografie i filmy. Poczyniono następujące obserwacje:

·       Subtelne oznaki jak przemijające drżenie szyi, hypotonia, rzadki kontakt (nawiązywanie kontaktu) pojawiało się w ciągu pierwszych 6 miesięcy w 80%. Tak więc, mając świadomość tej diagnozy retrospektywnie, można było zidentyfikować toczący się proces już w pierwszych miesiącach życia, mimo że wczesny rozwój przebiega w szerokim zakresie normy przez 12-23 miesiące.

Charakterystyka rozwojowa w okresach przełomowych

- W wieku 6 miesięcy nie wykrywa się zwiastujących odchyleń rozwojowych w rutynowych badaniach przeglądowych (prawdopodobnie nawet przy szczegółowych przeglądach neuropediatrycznych)

- W wieku 10 miesięcy następuje rozdzielenie w rozwoju ruchowym w tej grupie; pojawiają się u niektórych pacjentów zaburzenia równowagi i ogólnie zwolnionego rozwoju. Dzieci siedzą nie podparte, ale kołysząc całym ciałem w pozycji wyprostowanej i/lub opóźniona zdolność poruszania się, objawiająca się sposobem, jaki dziecko wybiera, aby przemieszczać się: 10% raczkuje (deviant creepers), 20% porusza się szurając nogami (shufflers), 30% kołysząc- turlając się na boki (rollers), 40% nie porusza się (immobile). Ramiona są często odciągnięte, ręce trzepocą lub są zaciśnięte w pięści powyżej ramion, jak u młodszych dzieci. Wielu pacjentów funkcjonuje normalnie. Stąd, nie są to objawy zwiastunowe.

- Szczytowy rozwój zostaje osiągnięty w wieku 11-12 miesięcy u większości dzieci, to jest pojedyncze słowa, przeciwstawny kciuk czy chwyt pensetkowy.

- W wieku 15 miesięcy zaburzony rozwój zauważano u 50%,w wieku 18 miesięcy u 80%, i wieku 2 lat u wszystkich dziewczynek.

- W wieku 2 lat wszystkie dziewczynki mają stereotypowe ruchy rąk; żadna nie używa (w sposób celowy) rąk i mowy. Kontakt i odpowiedź emocjonalna są zaburzone. Dziewczynki są obojętne, jak autystyczne, nieszczęśliwe w zmienionym otoczeniu lub pozycji. Tempo wzrostu obwodu głowy zmniejsza się. Trzy spośród dziesięciu badanych dziewczynek były badane w kierunku celiakii z powodu masy ciała.

Pojawienie się fazy 3 (44) jest bardzo interesujące. Charakteryzuje ją ogólny wzrost poziomu aktywności i wzrastające usiłowania używania pozostałych funkcji, jak części słów, nieskoordynowane ruchy rąk, ruchy rezydualne (podstawowe ruchy w dużych stawach). Kontakt poprawia się, odkąd dziewczynki fiksują wzrok. Stereotypowe ruchy rąk stają się napięte, dystoniczne i typowe. Dużym problemem są zaparcia. Stopniowo pojawiają się zgrzytanie zębami, ślinotok, zaburzenia toru oddechowego (nieregularność), wraz z zaburzoną reakcją na ból, nieutulony płacz bez widocznej przyczyny i padaczka. Zapis EEG, który wcześniej był normalny, staje się nieprawidłowy w późnej fazie 2 lub wczesnej 3, ale napady padaczkowe występują typowo dopiero po kilku latach (50), a u 7% nie rozwijają się nigdy.

CHARAKTERYSTYKA PÓŹNYCH ZABURZEŃ NEUROMOTORYCZNYCH

Funkcje poznawcze wydają się pozostawać na stałym poziomie po regresji 2 fazy (19, 60, 65), nawiązywanie kontaktu wzrokowego, zainteresowanie i zdolność do kontaktu poprawiają się w wieku

dorosłym. Zgrzytanie zębami, stereotypowe ruchy rąk, zaburzenia toru oddechowego, napady padaczkowe i problemy z odżywianiem maleją/zanikają, podczas gdy ogólna zdolność do poruszania się powoli spada aż do całkowitego unieruchomienia. W badanej w Szwecji próbie 30 kobiet w wieku 21-43 następował stopniowy rozwój objawów neurologicznych i zaburzeń ruchowych powodujących unieruchomienie w 80 %(113). Kobiety prezentowały objawy kliniczne fazy 3 lub 4.

Można wyróżnić trzy grupy pacjentek z uwagi na zdolność i utrzymanie zdolności chodzenia: 20% wciąż chodzące, 60%-te, które zdobyły i utraciły umiejętność chodzenia, 20% - które nigdy się nie poruszały. Średnia wieku wahała się pomiędzy 25.0 i 29.4 i była nieznacznie wyższa w grupie "chodzacej" niż "nie chodzacej". Objawy spastyczne były znajdowane we wszystkich grupach, podczas gdy objawy dystoniczne były częstsze w grupie, która wcześniej chodziła. Osłabienie i zaniki są wyraźne w grupie, która nigdy nie osiągnęła tej umiejętności. Utrata umiejętności chodzenia następuje pomiędzy 4 a 31 rokiem życia, wyraźnie wcześniej u osób z objawami z dolnego neuronu. Grupa z dobrą siłą antygrawitacyjną (dobrze rozwiniętymi mięśniami antygrawitacyjnymi), w przeciwieństwie do tej ostatniej nie traci zdolności poruszania się, dopóki wada postawy spowodowana dystonią nie uniemożliwi chodzenia. Zaniki mięśni strzałkowych i "wydrążona stopa" występuje w 83%.
 Dwa procesy uszkadzające układ nerwowy wydają się występować równolegle; jeden powodujący zaburzenia rdzeniowe i drugi powodujący objawy spastyczne, dystonię i sztywność. Objawy z dolnego neuronu i skolioza, będące wskaźnikami zaburzeń rdzeniowych dotykają wszystkich dorosłych. Zaburzenia motoryki wahają się od niewielkiej kyfoskoliozy i nieznacznego zaniku mięśni strzałkowych u dobrze funkcjonujących pacjentek do braku jakiejkolwiek lokomocji u najciężej ruchowo upośledzonych. Te kliniczne objawy rdzeniowe ściśle korespondują ze zmianami sekcyjnymi i wywoływanymi potencjałami/ odruchami (5-7).

Dystonia po raz pierwszy opisana przez Philliparta i Browna (85), będące szczególnie zdradliwym/podstępnym objawem sprawia, że te które mają wystarczającą siłę mięśniową, aby zacząć chodzić tracą tę umiejętność z powodu znacznej wady postawy. Kobiety z zespołem Retta prezentują asymetryczne odruchy, z dolnymi kończynami bardziej dotkniętymi niż górne i skrzyżowanymi odruchami między kończynami dolnymi i górnymi - jak we wrodzonej dziedzicznej dystonii, chorobie głównie kobiecej (95). Kręcz, skręcenie głowy na jedną stronę i do góry, i skręcenie osiowe - częste u kobiet z zespołem Retta najbardziej dotkniętych przez dystonię - są typowymi objawami idiopatycznej i objawowej dystonii.

We wszystkich trzech grupach dorosłych kobiet z zespołem Retta, szybkość i nasilenie rozwoju inwalidztwa neuromotorycznego różni się znacznie, mimo, iż podstawowa kolejność jest identyczna dla wszystkich pacjentek. Oparty na badaniach starszych kobiet z zespołem Retta typowy rozwój choroby może charakteryzować się:

- opóźnionym dojrzewaniem  napięcia mięśniowego, równowagi i komunikacji emocjonalnej,
- brakiem / utrata koordynacji
- postępującymi objawami neurologicznymi, spastycznymi, dystonią, sztywnością i narastającymi objawami z dolnego neuronu,

- funkcjami poznawczymi pozostającymi na tym samym poziomie  po okresie wczesnej regresji.

Zespół Retta może być przypuszczalnie rozważany jako objawowe dystoniczne zaburzenie układu ruchowego, ujawniające się jako autyzm (76,84,111), powodujące regres poprzez zaburzenia koordynacji i kontroli ruchowej. W trakcie jej rozwoju pojawiają się dystonia i objawy spastyczne z obecnością miopatii/uszkodzenia rdzenia wskutek postępującego zajęcia dróg między istotą czarną a prążkowiem (18). Szczególnie interesująca jest bliska zależność między tymi strukturami (grzbietowe jądro szwu i miejsce sinawe) i neurotransmiterami (neuroprzekaźnikami) uważanymi za odpowiedzialne za autyzm wczesnodziecięcy (94,96).

ROZPOZNANIE RÓŻNICOWE

Zdiagnozowanie zespołu Retta w dzieciństwie jest często proste, kiedy opiera się na ścisłych kryteriach. Najtrudniejszym okresem do diagnozy jest późne niemowlęctwo w czasie fazy zwolnionego rozwoju lub gwałtownej regresji. Właśnie w tym czasie należy zwrócić szczególną uwagę na rozpoznania różnicowe (46,103). Autyzm wczesnodziecięcy (zespół Kannera) jest prawdopodobnie najczęstszą diagnozą stawianą dzieciom z zespołem Retta. Dokładna obserwacja pozwala na zróżnicowanie pomiędzy tymi chorobami, ponieważ dziecko z autyzmem wczesnodziecięcym "nie przystaje" do klinicznego profilu zespołu Retta; analogicznie-typowa dla tego ostatniego utrata umiejętności ruchowych nie jest spotykana w autyzmie wczesnodziecięcym (64,81). Trudniejszym problemem, zwłaszcza w północnej Europie jest odróżnienie zespołu Retta od niemowlęcej ceroidolipofuscynozy (INCL) także zwaną PFAL-lipidozą wielonienasyconych kwasów tłuszczowych lub chorobą Santavuori-Hagberga. Dziecko z INCL, chorobą autosomalną recesywną przechodzi regresję w tym samym wieku i może w pierwszej fazie prezentować się dokładnie jak dziecko z zespołem Retta (38,46,92,93)

Kliniczne zwiastuny INCL zwykle są obecne w wieku 2 do 2 1/2 roku. Są to dyskretne mioklonie, rozpoczynająca się degeneracja plamki żółtej i siatkówki, często nieprawidłowe odpowiedzi ERG (elektroretinogram) - nie zawsze ewidentne, gwałtownie narastający zanik kory widoczny w TK i typowe zmiany w EEG (szybko narastające od wolnych fal do spłaszczenia w wieku 3-3 1/2). Nieprawidłowe wtręty komórkowe (w skórze, spojówkach, obwodowych limfocytach) w mikroskopie elektronowym potwierdzają diagnozę. INCL występuje w Finlandii z częstością 1:13000. Jak widać różnicowanie nie jest sprawą prostą w tej populacji.

Należy zwrócić uwagę na wykluczenie wrodzonych chorób metabolicznych zaburzających przemianę aminokwasów, kwasów organicznych i kompleksów lipidowych. Należy wziąć pod uwagę ostrą infekcję, toksyczną encefalopatię, a także nietypową formę przewlekłej encefalopatii, zwłaszcza z elementami ataksji. Ostatnio zwraca się uwagę na zespół "szczęśliwej kukiełki" (Angelmana), choroby dziedziczonej prawdopodobnie autosomalnie recesywnie (15,90). Objawy kliniczne to gwałtowna ataksja, stereotypowe ruchy, zachowania autystyczne i nabyte małogłowie. Jednak opóźnienie rozwoju ruchowego jest zwykle widoczne od wczesnego niemowlęctwa bez nagłej regresji jak w zespole Retta. Inaczej niż w ZR, gdzie we wczesnym okresie występuje znaczna drażliwość, w zespole Angelmana występuje raczej napadowy śmiech. Nieprawidłowości chromosomalne (15q11-13) u 5 z 11 (90) dzieci dostarczają prawdopodobnego wyjaśnienia podłoża tej choroby.
Dopasowanie możliwych rozpoznań różnicowych do etapu rozwoju klinicznego czy fazy zespołu Retta okazało się być użyteczne (46) ; zostały one wyszczególnione w tabeli 4. Diagnoza może być trudna u dziewcząt z zespołem Retta w fazie III lub IV, jeżeli dane z historii choroby są niewystarczające lub nieadekwatne. W przypadku nie poruszającej się, znacznie upośledzonej kobiety z zaawansowaną chorobą dokładna diagnoza jest niemożliwa przy nieobecności takich danych.

Tabela 4 .Zespół Retta-rozpoznania różnicowe w poszczególnych fazach klinicznych

FAZA I                                     ROZPOZNANIE RÓŻNICOWE

Faza II-gwałowna regresja        Autyzm wczesnodziecięcy

wiek 1-3 lata              Ceroidolipofuscynoza (ch.Santavuor i-Hagberga)

                                Ostra encefalopatia; zakaźna, toksyczna

                                 Fakomatozy (choroby skórno-nerwowe)

                                               Aminoacyduria               

 Faza III-pseudostacjonarna     Degeneracja rdzeniowo-móżdżkowa

wiek przedszkolny i później            Przewlekła encefalopatia z ataksją

                                                 Fakomatozy

                                    Ceroidolipofuscynoza dziecięca (ch.Battena)

                                       Zespół "szczęśliwej kukiełki"(Angelmana)

                                        Choroba  Marinesco-Sjógrena, 

                                 Opóźnienie psychomotoryczne-idiopatyczne

 Badania centralnego i obwodowego układu nerwowego w zespole Retta dokonywane są w kilku ośrodkach. Badania sekcyjne 9 dziewczynek (4-17 lat) dostarczyły następujących danych (57)

·       małogłowie z obniżona waga mózgu (66-88%) w porównaniu z grupa kontrolną w tym samym wieku

·       obniżona pigmentacja neuronów istoty czarnej bez obniżenia ich ilości

·       brak obecności degeneracji mieliny

·      niewielkie obniżenie ilości neuronów w korze mózgowej bez spichrzania lipidów, ale z niewielkim wzrostem magazynowania lipofuscyny

·       obniżona immunoreaktywność przysadkowa dla hormonu wzrostu i prolaktyny, ale nie dla FSH, LH, ACTH, czy TSH.

Neurony istoty czarnej i podwzgórza objawiają, umiarkowany spadek immunoreaktywności hydroksylazy tyrozyny, ale podobna immunoreaktywność prażkowia jest na normalnym poziomie. Opisano pojedynczy przypadek występowania blaszkowatych wtrętów w neuronach i gleju płatów czołowych (78).

 Badanie rdzenia kręgowego i zwojów rdzeniowych u dwóch kobiet (20- i 30-letniej) ujawniały umiarkowany ubytek ilości zwojów rdzeniowych i rozsiany zanik komórek rogów przednich. Masywna glioza (rozplem komórek gleju) występuje szczególnie w szyjnym odcinku istoty białej, ale także i szarej. Obserwuje się degenerację aksonów w drogach wstępujących i zstępujących (75). W nielicznych preparatach nerwów obwodowych, jakie przebadano, występowały niespecyficzne zmiany pod postacią degeneracji aksonów, ale bez zmian w mielinie. Liczba włókien mielinowych jest normalna (36) lub nieznacznie obniżona (57), ale zmieniona jest proporcja na korzyść włókien małych (2-6 mikrometrów). W dodatku wzrasta liczba małych włókien pozbawionych mieliny (57).

W biopsjach mięśni szkieletowych ujawniono zmiany w retikulum sarkoplazmatycznym w Z-filamentach składające się z minijąder i koncentrycznych blaszkowatych wtrętów(57). Nieprawidłowe mitochondria opisywano w preparatch z mięśni szkieletowych u trójki dzieci(16,17). Są pewne podobieństwa w opisie wtrętów opisywanych przez różnych badaczy; zmiany mogą być traktowane jako niespecyficzne lub wczesne objawy odnerwienia.

Preparaty Golgiego ujawniły u jednego z dzieci wzrastającą wielkość ciał komórkowYch neuronów piramidalnych, wzrastającą długość dendrytów i malejącą-odgałęzień końcowych w korze czołowej, skroniowej dolnej i potylicznej bez hipokampa.(D.Armstrong-przekaz ustny).

Podsumowując - sugeruje się obecność aksonopatii na kilku poziomach układu nerwowego. Czy jest ona pierwotna, czy wtórna wobec toczącego się procesu chorobowego - wymaga dodatkowych badań. Podobnie - zmiany opisywane w immunoreaktywności hormonu wzrostu i prolaktyny czy w preparatach Golgiego są interesujące, lecz wymagają potwierdzenia. Mikroencefalia i zmniejszona pigmentacja istoty czarnej są stałymi znaleziskami.

                    NEUROFIZJOLOGIA

Charakterystyczne zmiany w EEG były opisane przez Hagberga i współpracowników(39), ich obraz miał być związany z fazą kliniczną (35).

Zapis budzenia może być normalny lub minimalnie zwolniony w fazie I staje się stopniowo wolniejszy w fazie II ; podczas fazy IV występuje stopniowa utrata dominującego rytmu potylicznego. Aktywność wieloogniskowych iglic i fal ostrych ewoluuje w uogólniony zapis wolnej iglicy-fali. W czasie snu zapis jest normalny w fazie I, w fazie II występuje spadek, a następnie utrata typowego dla snu zapisu i ogniskowe i wieloogniskowe wyładowania. Generalnie, wyładowania padaczkopodobne są częstsze i lepiej widoczne we śnie, z dalsza obecnością w czasie budzenia. Podobne zapisy obserwowano w kilku ośrodkach.(1,2,50,54). Badacze sa zgodni, że zmiany w EEG wolne i napadowe sa stale obecne w wieku 3 lat, choć Verma i współpracownicy(106) stwierdzali niezmienione zapisy powyżej 5 r.ż.

Interesującym było odkrycie, że wyładowania iglicowe w czasie budzenia są skorelowane ze stereotypowymi ruchami rak. Wyładowania iglicowe są, wywoływane przez dotykowa stymulację rąk (54); przerwanie ruchu lub skrępowanie rąk powoduje ich spadek lub zanik. (D.Glazeprzekaz ustny). Obserwowaliśmy u kilku pacjentek budzących się ze snu REM przejściową "normalizację EEG budzenia się (normalne podłoże i odpowiedni dla wieku rytm alfa. Niedermeyer i Naidu (72) także obserwowali osłabienie ośrodkowych wyładowań poprzez bierne ruchy palców, które mogą być odpowiednikiem zahamowania (zatrzymania) stereotypowych ruchów rąk.

Inne badania neurofizjologiczne, jak elektromiografia, przewodnictwo nerwowe(NCV), elektroretinografia(ERG), wzrokowe potencjały wywołane(VER), somatosensoryczne potencjały wywołane(SEP), pniowe słuchowe potencjały wywołane(ABR), wykonywano w kilku ośrodkach uzyskujac całkowicie prawidłowe wyniki (1,82,105). Ostatnio ABR i SEP badane 6 pacjentek (10-22 lata) ujawniły opóźnione odpowiedzi, sugerujące zaburzenie przewodzenia na poziomie rdzenia kręgowego i pnia mózgu. (5-7). Dane te, a także stwierdzana w badaniach rozsiana aksonopatia podtrzymują hipotezę o postępującym zajęciu ośrodkowego układu nerwowego w ZR. Badaliśmy późne odpowiedzi korowe w na słuchowe potencjały wywołane i stwierdzaliśmy jednakowe nieprawidłowości późnej odpowiedzi utajenia u 22 na 22 pacjentki w wieku od 3 do 31 lat.(B.Stach.informacja ustna).

DZIEDZICZENIE

Dane na genetyczne podłoże zespołu Retta wynikają z 3 trzech przesłanek. Po pierwsze, do chwili obecnej zespół Retta był opisywany tylko u kobiet. Nie opisano mężczyzny spełniającego wymagane kryteria. Trudno wyjaśnić to w inny sposób niż przez dziedziczenie związane z chromosomem X (jak zespół Aicardi, incontinentia pigmentosa, chondrodysplazja punktowa związana z chromosomem X, zespół Goltza czy ogniskowa hypoplazja naskórka). Po drugie - w danych o bliźniętach jedno- i dwujajowych zgodność występowała w 5 parach żeńskich bliźniąt jednojajowych, niezgodność w 9 parach bliźniąt dwujajowych, wśród których 3 były parami dziewczynek, 6 - dziewczynka - chłopiec. Po trzecie, występowanie rodzinne, aczkolwiek odnotowane w mniej niż 1 a/o opisywanych przypadków, opisano w co najmniej 12 rodzinach, w tym 5 z rodzonymi siostrami, 2 z siostrami przyrodnimi i po jednej, gdzie występowanie dotyczyło kuzynów, półkuzynów, ciotki i siostrzenicy, prapraciotki i siostrzenicy i siostry i przyrodniego brata z dzieckiem z ZR. W obu rodzinach z siostrami przyrodnimi matka była wspólnym rodzicem. W przypadku przyrodnich półkuzynów pokrewieństwo było "po kądzieli" przez wspólną praprababkę i różnych pradziadków. Para ciotka siostrzenica były spokrewnione poprzez siostrę ciotki - matkę dziewczynki.

Siostra i brat przyrodni mieli wspólną matkę i różnych ojców (Informacja z International Rett Syndrom Association, kwiecień 1989).

Głównym mechanizmem, który może wyjaśnić ograniczenie występowania do kobiet i niewielkie występowanie rodzinne jest dziedziczenie dominujące związane z X, efekt nowej mutacji, która jest letalna dla męskich płodów i prowadzi i samoistnych poronień (118). Żadna kobieta z ZR nie miała potomstwa.

Jako alternatywę można potraktować dziedziczenie autosomalne recesywne z ekspresja ograniczoną do płci żeńskiej. Nie tłumaczy to jednak przypadków rodzinnego występowania ze zdrowymi matkami. Można także rozważać dziedziczenie poprzez DNA mitochondrialne, ale nie wyjaśnia ono ograniczenia do płci żeńskiej bez włączenia dodatkowego mechanizmu.

Aktualne dane na temat mechanizmu dziedziczenia są niepełne.

Badania chromatograficzne o wysokiej rozdzielczości nie wykazywały powtarzalnych odchyleń. U dzieci z zespołem Retta wrażliwe miejsce Xp22 (łamliwy chromosom X) występuje z częstością przewyższająca grupę kontrolną, (46,107). Badania molekularne przez analizę podobieństw okazały się niewykonalne z uwagi na brak rodzin z kilkoma chorymi osobami.

BADANIA KLINICZNE I LABORATORYJNE

Badania neurochemiczne koncentrowały się na aminach biogennych z uwagi na znaczne zaburzenia ruchowe i zmiany patologiczne w istocie czarnej. lch metabolity badano u pierwszych 6 pacjentek z ZR w Baylor College of Medecine (117) . Opisywano znaczny spadek poziomu kwasu homowanilinowego (HVA) i metoksyhydroksyfenyloetyloglikolu(MHPG). W jedynym badaniu sekcyjnym mózgu przeprowadzonym w tym samym czasie nie znaleziono nieprawidłowości w poziomie aminokwasów czy GABA, ale poważne odchylenia w poziomie dopaminy, noradrenaliny i serotoniny w istocie czarnej, zwojach podstawy i wzgórzu. Dane były interpretowane z ostrożnością, gdyż dziecko było skrajnie niedożywione przed śmiercią (12,89).

Kolejne badania płynu mózgowo-rdzeniowego dostarczały sprzecznych wyników. Zoghbi i współpracownicy(110) rozszerzyli badana grupę do 32 pacjentek i potwierdzili spadek MHPG i HVA. W dodatku poziomy kwasu indolooctowego były obniżone. Mierzono też poziomy biopteryny, kofaktora przy syntezie amin biogennych w płynie mózgowordzeniowym i były one podwyższone. Spekulacje, że obniżona aktywność reduktazy dihydropterydyny(DHTR) może spowodować obniżenie poziomu tetrahydrobiopteryny, czynnego kofaktora i odpowiednio wysokie poziomy dihydrobiopteryny zostały rozwiane przez wyniki frakcjonowania biopteryny, które wykazały, że większość biopteryny występuje w nieczynnej postaci. Dalsze bezpośrednie pomiary DHTR w mózgu u kobiet z ZR wykazywały normalne poziomy. W innych ośrodkach nie znajdowano znaczących zmian w poziomie metabolitów amin biogennych w płynie mózgowo-rdzeniowym (71,84). W badaniach przeprowadzonych na dużą skalę w Szwecji poziomy metabolitów w płynie mózgowo-rdzeniowym nie różniły się od kontrolnych (63). Natomiast w badaniach z Baylor i Gothenburga wyniki są podobne u pacjentów, ale znacznie różnią się od kontroli. Tak więc, wyniki te wymagają, wyjaśnienia
Interesujące są wyniki badań poziomów metabolitów amin biogennych w moczu w badaniach szwedzkich (63) . Poziomy HVA i MHPG, wyrażone milimolach na mol kreatyniny, były znacznie podwyższone u dziewczynek z zespołem Retta 5-letnich i starszych, a 5- HIAA był podwyższony u pacjentek powyżej 10 lat. Dziewczynki z ZR wydzielają nieco mniej kreatyniny niż grupa kontrolna w tym samym wieku; inne metabolity w moczu nie były badane. Lipidy błony komórkowej komórek mózgu były oceniane w próbkach z kory czołowej i istoty białej uzyskanej sekcyjnie od 4 pacjentek w wieku 12-30 lat. Nie stwierdzono wyraźnych nieprawidłowości w poziomach cholesterolu, fosfolipidów i glikosfingolipidów. Rezultaty te były zgodne z wynikami badań neuropatologicznych tej okolicy (L.Svennerholm i współpracownicy).

Najbardziej irytujące w próbie zrozumienia przyczyn zespołu Retta jest brak biologicznego markera (46,80). Rutynowe badania laboratoryjne są normalne. Poziomy aminokwasów w surowicy i moczu oraz kwasów organicznych w moczu są normalne. W pierwszych badaniach opisywano hiperamonemię, ale następne pomiary były w normie. Niektóre pacjentki z ZR były nosicielkami deficytu transkarbomylotramsferazy ornitynowej (101). W większości próbek poziomy mleczanów i pyruwianów były normalne choć były też doniesienia o nieprawidłowych wartościach (2) . Nie było odchyleń w oznaczeniach enzymów lizosomalnych w leukocytach i fibroblastach.
Poziom beta-endorfin w płynie mózgowo-rdzeniowym był mierzony w próbkach od wiecej niż l00 kobiet z ZR. Podwyższone poziomy występowały u więcej niż 85% pacjentek(70). Niektórzy podają normalne wartości (30) . Pojedyncze doniesienia dotyczące leczenia antagonista opiatowym naltreksonem wskazują na poprawę niektórych objawów jak, zaburzenia oddychania napady padaczkowe i koncentracja uwagi. Podwójnie ślepa próba (z grupa otrzymująca placebo dla oszacowania tego czynnika jest prowadzona w Baylor College of Medcine

LECZENIE